关注！成人一年医疗费用高达198万元的法布雷病
上月底，2024全球罕见病科研论坛暨第二届中国罕见病科研及转化医学大会在中国上海举办，会议围绕罕见病的多个主题进行分享与交流，报告罕见病科研最新进展与原创性成果，展示罕见病研究的中国力量与国际视野。
在中国，由于庞大的人口基数，罕见病患者并不少见。中国有2000多万罕见病患者，每年新增患者超20万。
法布雷病就是一种罕见病，其确切患病率目前尚不清楚，普通人群中预估患病率为1/100 000。国外报道，新生儿法布雷病发病率约为1/1 250~1/8 882 。上海交通大学医学院附属瑞金医院曾报道，我国终末期肾衰竭透析患者中法布雷病患病率为0.12% 。我国已于2018年将法布雷病列入首批罕见病目录。今天实鼠罕见栏目就带你走近法布雷病。
法布雷病
法布雷病（Fabry disease，FD）又称“Anderson-Fabry disease”，由英国Anderson和德国Fabry分别于1898年首次报道，因此得名。它是一种X连锁隐性遗传的溶酶体贮积症(Lysosomal storage disorders，LSD)，即属于遗传性代谢疾病。FD影响男性和女性的发病率为1：40,000-1：117,000，但新生儿筛查显示男性发病率更高，为1：3100-1：1250。然而，由于FD症状无特异性且罕见，通常在病情晚期才能被诊断出来，这给疾病的诊断、预防、治疗和预后带来了极大的挑战。
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FD致病机制
FD是由于X染色体上编码α-半乳糖苷酶A (α-galactosidase A，α-Gal A) 的基因 ( GLA ) 发生缺陷引起的一系列疾病。
图1. α⁃半乳糖苷酶 Ａ 结构示意图[1]
α-GalA是三己糖酰基鞘脂醇（GL3）代谢过程中的关键酶，当α-GalA缺乏时，其代谢底物酰基鞘鞍醇三己糖 (globotriaosylceramide，GL3) 为首的鞘糖脂会在细胞和体液中积累。由于几乎所有的身体细胞都会积累GL3，肾脏、心脏、血管、中枢和周围神经系统等许多器官/器官系统受到影响，患者表现出不同程度的进行性功能缺陷。
图2. FD法布里病影响多个系统[2]
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FD的疾病类型
FD在临床上被分为 “经典型”和“晚发型”。经典型FD患者体内α-Gal A的残存活性极低甚至完全失活 (酶活<5%)，他们在幼年时期开始出现肢端感觉异常、无汗症、角膜涡状营养不良等症状。而到了青春期，患者逐渐出现血管扩张性疣、蛋白尿、以及胃肠不适。随着年龄的增长，鞘糖脂在心肌细胞和肾脏足细胞中的积累会引发肥厚型心肌病、左心室肥大、肾衰竭等；脑部常见短暂性脑缺血发作和缺血性卒中。
如果α-Gal A仍然保留有一定活性 (>5%)，那么患者通常表现为晚发型FD。该亚型患者一般在成年以后才会发病，症状包括心率失常、肥厚型心肌病、左心室肥大、轻微到中等程度的蛋白尿、晚期肾病、脑血管病等。由于患者的微血管中没有GL3的沉积，因此不会出现经典型的早期症状 (肢端感觉异常、血管扩张性疣等)。此外，由于致病基因位于X染色体上，男性患者的症状通常比女性更加严重。
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FD相关疗法
图4. 法布里病当前/未来治疗方法示意图[2]
目前，酶替代疗法 (ERT) 和分子伴侣疗法是当前临床治疗FD的主要手段，旨在通过替换有缺陷的内源性α-Gal A或纠正错误折叠的内源性α-Gal A来减少细胞内 GL3的积累。
到目前为止，全球用于治疗FD的商业ERT药物有5种，国内获批两种—阿加糖酶α和阿加糖酶β。ERT已被证明具有良好的疗效和安全性，但也存在局限性，例如输液过程中常发生过敏性反应，部分患者易产生针对酶的抗体，影响药效。
（图片源自药渡）
相比于ERT，分子伴侣疗法更容易进入细胞和组织内，可口服摄入，不会对身体造成额外损伤，很少引起免疫反应，能够更加稳定而持久的维持酶活水平。但它的应用范围有限，仅适用于特定突变类型的FD。2016年第一种分子伴侣药物Migalastat在欧洲批准上市。不过目前对于开始治疗的最佳时机还存在一定争议，我国推荐不论年龄或是否为携带者，只要有临床症状即应开始酶替代治疗。
未来关于治疗FD的研发集中在这两个方面：底物减少疗法 （SRT） 、基因疗法。SRT的目标是减少底物，从而抑制细胞内 GL3的积累；基因疗法是使用AAV等载体将正确的AGAL编码DNA引入患者细胞。
下表为目前FD相关疗法进入临床Ⅱ期的药物研发情况：FD相关疗法共13项，获批药物6项。
南模生物法布雷病动物模型
Animal model
罕见病是全人类共同面临的公共健康问题。作为一家专注于模式生物领域的公司，南模生物长期助力罕见病基因治疗研究，构建了法布雷病相关疾病模型，助力法布雷病的的相关机制研究需求，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。具体信息如下：
Gla-KO mice
Fig1. Detection of Gla expression in brain by RT-PCR (A) and qPCR (B).
Wild type: only one band at 268 bp with primers F1/R1(mGla).
Abbr. M, DNA marker; WT, wild type.
Fig2. Detection of serum GLA activity (A) and serum lyso-Gb3 levels (B) in 14 weeks old male Gla-KO mice. (Data from the collaborator)
Fig3. Hot plate test of 14 weeks old male Gla-KO mice. (Data from the collaborator)
Reference
[1]YU Che, WANG Rong. Enzyme Replacement Therapy in the Treatment of Fabry Disease[J]. Journal of Rare Diseases, 2023, 2(3): 442-449. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2023.03.017
[2]Lenders M, Brand E. Fabry Disease: The Current Treatment Landscape. Drugs. 2021;81(6):635-645. doi:10.1007/s40265-021-01486-1
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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
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