因为诺奖,这些小鼠将再次翻红
2024年诺贝尔生理学或医学奖已公布,获奖的是两位美国科学家Victor Ambros和Gary Ruvkun,以表彰他们发现了microRNA及其在转录后基因调控中的作用,这也是现代生物学中心法则之后又一个重大发现。诺贝尔奖委员会表示,他们的发现揭示了基因调控的一个全新维度,microRNA对于包括人类在内的生物体至关重要。
图1. 美国科学家Victor Ambros和Gary Ruvkun [1]
20世纪90年代初,Victor Ambros和Gary Ruvkun在研究线虫时发现了首个名为lin-4的microRNA,它能够对另一个基因lin-14进行调控,使线虫表达出光滑或者皱褶的皮肤性状。2000年,Ruvkun发现了第二个microRNA:let-7,并证明它在动物界中高度保守——即相对稳定地出现在不同的物种之间。这表明miRNA是一种广泛存在的调控机制。此次诺奖的加持,必将掀起miRNA研究的又一热潮,下面就由小编带大家了解一下本次C位出道的microRNA吧。
MicroRNA (miRNA) 是一类长度约为20-24个核苷酸长度的具有调控功能的非编码RNA,主要参与基因转录后水平的调控。这些miRNA基因首先在细胞核内转录成原始miRNA转录本(primary transcripts miRNA,pri-miRNA),在核糖核酸酶Drosha的作用下剪切形成发卡状miRNA前体(pre-miRNA),然后Ran-GTP /Exportin 5将pre-miRNA转运到细胞质随后,另一个核糖核酸酶Dicer将其剪切成约为20-24个核苷酸长度miRNA : miRNA双链。这种双链很快被载入RNA诱导沉默复合体(RISC)中,之后其中一条单链miRNA被降解,另一条成熟的单链miRNA分子通过与靶基因的3’-UTR区互补配对,对靶基因进行降解或者翻译抑制[2]。
图2. MicroRNA生物合成和功能的概述[3]
miRNA的功能涉及到各种生理病理过程,包括发育过程调节、抵抗病毒入侵、动物免疫功能调节、各器官/系统疾病以及肿瘤等。
图3. MicroRNA的功能(Nobel Prize Outreach)
1.miRNA与神经系统功能和相关疾病。
miRNA在神经系统正常功能的维持以及疾病的发生中也有相关作用。在神经退行性疾病(ND)比如帕金森病(PD)和阿尔兹海默症(AD)中,miRNA均有重要作用。miR-133b的表达异常可能造成PD的发生,因为miR-133b和它的靶基因Pitx3所组成的反馈环路对于维持脑中多巴胺神经元很重要。在另一项研究中,AD患者脑内miR-29a, miR-29b-1和miR-9的表达显著下降,这将导致它们的靶基因BACE1异常增高。而BACE1是产生β淀粉样肽的关键基因,它的升高将增加AD的发病率。
2.miRNA与免疫系统功能和相关疾病。
miRNA在免疫系统的正常功能和疾病中同样具有重要作用。Cheng等发现在克罗恩病(Crohn’s disease)中,miR-19b含量下降,导致它的靶基因SOCS3升高,加重了肠道炎症反应。而人为增加肠道细胞的miR-19b含量,可以改善这种状况。相似地,Dai等人发现miR-193a-3p可以通过抑制PepT1来减轻肠道在应对肠道内微生物时的炎症反应。
3.miRNA在代谢方面的功能。
miRNA在代谢这一重要生命活动中也发挥着多种多样的重要功能。肝脏特异性miR-122是第一个发现与代谢调控有关系的miRNA,它可以调节肝脏胆固醇和脂质的代谢。研究显示miR-122可能是一个潜在的治疗胆固醇偏高的靶点,但这一治疗应用还有待更多的研究观察。miRNA在胰岛素和糖代谢方面也有重要作用,miR-124a也可以调节胰岛的发育。它一方面可以抑制参与胰岛β细胞分化的转录因子FOXA2,另一方面可以调节胰岛素分泌所必须的GTPase RAB27A。
图4. miR-122在乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染中的作用[4]
MicroRNA在疾病治疗中的应用前景非常广泛,目前还没有基于miRNA的药物正式面世,大多处在临床前研发阶段。
表1. 部分microRNA药物的研发现状
注:不完全统计,数据来源于药渡
同时也有一些研究已经取得了重大进展,尤其在疾病的诊断、治疗以及预后判断等方面。
癌症诊断和预后
MicroRNA可作为肿瘤标志物,用于早期癌症的检测。因为特定类型的癌细胞会异常表达某些microRNA,通过检测这些标志物,可以帮助我们更好地实现癌症早期诊断(这有助于大幅提高癌症治愈率)。
当癌症患者的病情出现变化,microRNA的表达也会随之动态变化。因此,持续监测患者体内microRNA的表达情况,可以实时反映癌症的发展情况,为治疗方案的调整提供重要参考信息。
癌症治疗
通过抑制某些特定的致癌microRNA(如miR-21),或者增强某些可以抑制肿瘤的microRNA功能,也成为了抗癌治疗的一类潜在方式。
microRNA还可能与传统的癌症治疗方法(如手术、化疗、放疗等)联合使用,提高治疗效果。例如,一些研究发现,在化疗的同时调节患者体内特定microRNA的表达,可以增强癌细胞对化疗药物的敏感性,提高化疗的疗效。
心血管疾病治疗
诸如miR-126等microRNA被发现与血管内皮功能调节密切相关,因此通过调节microRNA水平或可以改善心血管疾病的治疗效果。
同时,microRNA在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中存在表达异常,因此它也可能成为此类疾病的潜在治疗靶点。
南模相关动物模型
作为一家专注于模式生物领域的公司,南模生物研发了一系列microRNA相关基因编辑小鼠,为microRNA的相关基础研究提供了强有力的工具,为您的实验保驾护航。如您有相关小鼠模型或定制化服务需求,欢迎随时联系我们!
表2. 部分microRNA小鼠
▲上下滑动查看更多
注:具体信息可至南模生物官网查看
客户研究成果案例
广州市妇女儿童医疗中心儿科研究所心血管疾病实验室邓伟豪课题组在国际心脏和心血管系统研究领域顶级杂志Circulation发表题为Circular RNA CircMAP3K5 acts as a microRNA-22-3p sponge to promote resolution of intimal hyperplasia via TET2-mediated SMC differentiation的科研论文。南模生物为该研究构建了miR-22-KO小鼠模型。
该研究在小鼠体内的血管特异性过表达CircMAP3K5,利用miR-22-KO,SMC-Tet2-KO等小鼠模型进一步实验证明了CircMAP3K5对血管新生内膜形成的明显抑制作用,为新生内膜形成提供新的治疗手段,为后续临床研究提供了理论依据。
图5. 平滑肌细胞(SMC)表型调节控制的CircMAP3K5模型[5]
南模生物深耕基因编辑领域,提供全方位模式生物服务,包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等,满足不同实验室需求。若您有相关需求,欢迎拨打400-728-0660热线或于南模生物微信公众号在线咨询,我们的专业团队将竭诚为您服务!
关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司(Shanghai Model Organisms Center, Inc.,简称"南模生物"),成立于2000年9月,是一家上交所科创板上市高科技生物公司(股票代码:688265),始终以编辑基因、解码生命为己任,专注于模式生物领域,打造了以基因修饰动物模型研发为核心,涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台,致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
你也可能感兴趣
Cre-ERT2在无Tamoxifen诱导的情况下,在细胞质内处于无活性状态;当Tamoxifen诱导后,Tamoxifen的代谢产物4-OHT(雌激素类似物)与ERT结合,可使Cre-ERT2进核发挥Cre重组酶活性。
查看