LAG-3基因包括 8 个外显子，位于人12号染色体（小鼠6号染色体），毗邻CD4基因。编码498个氨基酸构成的I型跨膜蛋白，选择性表达在活化的T淋巴细胞、NK细胞和树突状细胞上。

Ligand interaction and structural similarities between LAG3 and CD4

（图片来自 Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):80-96.）

结构上也与CD4类似，有4个胞外免疫球蛋白超家族类似（IgSF-like）结构域（D1-D4），不过这两个蛋白的氨基酸序列同源性只有20%左右。LAG-3的膜远端D1结构域中有一个长度约30个氨基酸的独特的环状结构，使得LAG-3可以与MHC II类分子结合，亲和力比CD4更高。LAG-3在空间上与TCR:CD3复合物结合来招募信号分子并形成免疫突触。

LAG-3的胞内段有3个不同的结构域：潜在的丝氨酸磷酸化位点、“KIEELE”元件和"EP"重复元件。其中高度保守的“KIEELE”元件已被证明介导了细胞内信号转导，是LAG-3负调节T细胞功能所必需的。

LAG-3配体

LAG-3对T细胞的负调节

• LAG-3负向调节CD4+T细胞的增殖和功能

LAG-3与MHC-Ⅱ 类分子结合后, 通过胞内信号转导, 抑制Th1细胞的增殖和相关因子（IL-2、IFN-γ 和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等）的分泌。加入抗LAG-3抗体或敲除LAG-3基因后, CD4+T细胞的数量和功能得以恢复, 促进T细胞的增殖和其细胞因子的分泌。

• LAG-3负向调节CD8+T细胞的增殖和功能

体内阻断LAG-3或敲除LAG-3基因的小鼠中, 抗原特异性的CD8+T细胞不仅数量上升, 而且其细胞毒活性也增强, IFN-γ 分泌也明显增加, 且作用过程并不依赖CD4+T细胞的参与，还可以防止CD8+T细胞形成长期的免疫耐受

• LAG-3对Treg细胞功能的调节

集中于肿瘤病灶的Treg细胞高表达LAG-3，LAG-3+/+Treg细胞可明显抑制效应T细胞的功能, 但LAG-3-/-Treg细胞的抑制功能显著减弱。Treg细胞上表达的LAG-3可与DC细胞膜上的MHC Ⅱ类分子结合, 通过胞质信号传导, 抑制DC的成熟, 并能诱导耐受的DC形成, 从而抑制T细胞的活化与增殖。

针对LAG-3的靶向药物

anti-LAG3 combination with anti-PD-L1 in MC38 tumor on LAG3-HU mice.

上述数据都证明，LAG3-HU（LAG-3人源化）小鼠模型是评估人LAG3抗体体内药效的有效工具。