治疗急性髓细胞性白血病的新靶点--CD37



近日,Cell Reports Medicin上发表的题为“CD37 is a safe chimeric antigen receptor target to treat acute myeloid leukemia”的研究论文表明,CD37是一个安全且有效的CAR-T细胞疗法新靶点,CD37-CAR-T细胞能够在体内高效杀伤AML细胞的同时,具有更低的瘤外毒性(off-tumor toxicity),避免对健康的髓系细胞和干细胞的损伤。




CD37主要表达于成熟B淋巴细胞表面,作为治疗B细胞淋巴瘤的重要靶点进行开发。最近的研究显示,CD37-CAR-T细胞能够在体内高效特异性杀伤急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞,分泌促炎细胞因子,并在体内控制癌症进展,同时具有更低的瘤外毒性,避免对健康的髓系细胞和干细胞的损伤。


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图1 CD37-CAR高效杀伤AML细胞


CD37概述

CD37是一种属于四跨膜蛋白超家族的细胞表面糖蛋白,已知其能与多种黏附分子、生长和信号转导受体以及其他四跨膜蛋白相互作用,这些分子都参与膜组织、信号转导、生存和细胞凋亡过程。与其他广泛分布的四跨膜蛋白(例如CD9、CD81、CD151)不同,CD37似乎仅在B细胞表达,而在其他健康造血细胞中的表达水平要低得多。CD37在B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)中有表达,但CD37的表达并非所有B细胞恶性肿瘤的标志,60%的滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)和40%的弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)表达CD37。此外,CD37也在T细胞淋巴瘤中被检测到,急性髓系白血病(AML)中也检测到CD37高表达,有潜力治疗多种血液肿瘤。


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图2 CD37 CAR T细胞对B细胞和T细胞淋巴瘤具有抗肿瘤活性

CD37的生物学功能

CD37蛋白通过 PI3K/AKT通路在促生存和促凋亡信号传导中发挥作用。此外,它通过与SOCS3的相互作用控制 IL-6 受体信号传导。

CD37可以介导α4β1整合素的聚集,随后激活 PI3K/AKT信号传导和细胞存活。然而,CD37也可以与 SHP1、LYN、SYK和PI3Kγ形成复合物,导致AKT 失活,并募集SOCS3,限制IL6/STAT3 循环。

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图3 CD37在B细胞中的功能


CD37靶向药研发现状

目前CD37靶点已被开发成单抗、双抗、ADC及CAR-T细胞疗法用于多种血液肿瘤的治疗。总的来说,有关CD37靶点药物的赛道较小,需要进一步探索。

微信图片_20240802133742.png(来源于药渡)


南模生物长期致力于药物靶点人源化等模型研究领域,自主研发了CD37人源化小鼠,为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。此外,南模生物还研发了CD37相关的基因敲除小鼠模型,以解决该基因的功能及机制研究需求,具体信息见下表:

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hCD37小鼠表达验证

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Fig1. Detection of hCD37 expression in hPBMC.

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Fig2. Detection of hCD37 expression on B cells, T cells and Myeloid Cells in Blood in hCD37 KI mice.

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Fig3. Detection of hCD37 expression on B cells, T cells and Myeloid Cells in spleen in hCD37 KI mice.


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Fig4. Detection of hCD37 expression on B cells, T cells and Myeloid Cells in Bone Morrow in hCD37 KI mice.


Reference:

[1] Caulier B,et al., CD37 is a safe chimeric antigen receptor target to treat acute myeloid leukemia. Cell Rep Med. 2024 Jun 18;5(6):101572.

[2] Golubovskaya V, et al., Novel CD37, Humanized CD37 and Bi-Specific Humanized CD37-CD19 CAR-T Cells Specifically Target Lymphoma. Cancers (Basel). 2021 Feb 26;13(5):981. 

[3] Schwartz-Albiez R, et al., The B cell-associated CD37 antigen (gp40-52). Structure and subcellular expression of an extensively glycosylated glycoprotein. J Immunol. 1988 Feb 1;140(3):905-14. 

[4] Scarfò I, et al., Anti-CD37 chimeric antigen receptor T cells are active against B- and T-cell lymphomas. Blood. 2018 Oct 4;132(14):1495-1506.

[5] Bobrowicz M, Kubacz M, Slusarczyk A, Winiarska M. CD37 in B Cell Derived Tumors-More than Just a Docking Point for Monoclonal Antibodies. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9531. 



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撰稿:Rosage

编辑:方知有

审核:鼠博士/童颜菌子




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