1. 绝对热门——「巨噬细胞」：多年连续处于热门领域，在2023年更是达到了706个中标数目。国自然标书中这个方向的研究主要集中在胞葬、极化、巨噬细胞代谢重编程等功能。

图1  巨噬细胞在不同组织和器官中的分布，表现出异质性^[1]

巨噬细胞是免疫系统中的重要成分，具有吞噬和清除细菌、病毒和细胞垃圾等功能，同时也是调节炎症反应和免疫应答的重要细胞。巨噬细胞的生物学功能非常广泛。在慢性炎症，如肿瘤中；在急性炎症，如心梗、急性肺损伤、急性肾损伤等中；在退行性疾病，如阿尔兹海默症、动脉粥样硬化、椎间盘退化、类风湿性关节炎等中都有相关报道。因此，巨噬细胞可供研究的课题非常广泛。

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2. 紧随其后——「线粒体」：2023年通过的项目数量达到了566个，位居巨噬细胞之后，但也不容小觑。

图2  线粒体生物合成过程^[2]

近年来的研究表明，线粒体参与肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、免疫性疾病等众多疾病的发生发展。此外值得注意的是，线粒体可以通过多种机制控制细胞死亡的方式，特别是调节性细胞死亡，如细胞凋亡、细胞焦亡、坏死性凋亡等。在自噬、衰老、炎症等领域也有相关研究。

3. 明日之星——「铁死亡」：作为“黑马选手”，铁死亡在近几年的中标量可谓是屡创新高，2023年通过的国自然标书数目更是多达400余项。

图3  细胞铁死亡涉及的通路^[3]

铁死亡是一种铁依赖性的新型的细胞程序性死亡方式，它与多种疾病的发生和发展相关，如神经系统疾病、肿瘤和心血管疾病等。研究铁死亡的机制和调控对于理解这些疾病的发生机制等方面具有重要意义。未来也可以从细胞铁死亡的诱因、调控机制以及铁死亡路径与其他疾病的关系等方面进行探索。

4. 稳步上升——「细胞代谢」：细胞代谢对于机体具有重大的影响，在内分泌代谢疾病及肿瘤疾病的相关研究中发挥着不可替代的作用。目前，在国自然的申报中，细胞代谢方向主要以代谢适应、代谢重编程研究为主。

图4  细胞代谢及相关因素^[4]

除了葡萄糖代谢、脂质代谢及氨基酸代谢等细胞代谢领域研究较多的方向以外，还可以把目光放在细胞代谢与肿瘤发生发展、免疫调节的关系上，创新思路。

5. 奋起直追——「免疫治疗」：在近几年国自然批准项目中，免疫治疗在肿瘤研究方向中占比最大，可谓是“热点中的热点”。作为一种新兴的肿瘤治疗方法，免疫治疗受到了社会各界的广泛关注，被称为肿瘤治疗的又一里程碑。

免疫治疗是指通过多种手段，调节、激活人体的免疫系统，利用人类自身免疫功能治疗肿瘤的方法。

图5  CAR-T细胞生产流程^[5]

目前，免疫治疗最常见的两个类别是免疫检查点抑制剂（如：PD-1/PD-L1抑制剂）与免疫细胞治疗（如：CAR-T），此外肿瘤疫苗、非特异性免疫调节剂等也都属于免疫治疗的范畴。PD-1/PD-L1的吸睛程度不必多说，相关药物也已问世；而CAR-T等细胞疗法已经被证明在血液系统恶性肿瘤治疗中显示出显著的疗效，2024年2月16日，FDA又批准了首个治疗实体瘤的细胞疗法Lifileucel，它是由一种称为肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的免疫细胞制备而成，用于治疗转移性或不可切除的黑色素瘤。

然而，免疫治疗仍然面临不少临床问题，比如免疫治疗不应答及耐药等。在申请国自然过程中，研究者可以配合免疫调控进行申请和设计，结合铁死亡、自噬、代谢重塑、肠道菌群调控抗肿瘤免疫反应等。

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注：动物状态以实际为准