图1.全球代谢性疾病负担图^[1]

实验动物模型可以模拟肥胖、糖尿病等代谢类疾病的发生发展，对于我们研究代谢类疾病的机理，开发相关治疗药物具有重要意义。而啮齿类动物由于体积小，繁殖力高，生命周期短，基因组易编辑等优点，是用于研究代谢类疾病的最常见动物模型。

下面将重点介绍南模生物常用代谢相关小鼠模型及其验证数据，并附现有代谢性疾病小鼠模型资源于文末。

饮食是诱导肥胖及相关代谢疾病的主要环境因素之一。饮食诱导的肥胖（DIO，diet-induced obsisity），也是当前研究的热点。

DIO高脂饮食诱导的动物肥胖模型与人类肥胖相似，而且能较好反映人体肥胖的发病机制，比如体重的缓慢增加和继发的胰岛素抵抗，可用于研究肥胖、糖尿病、脂肪肝等代谢类疾病。

DIO模型的构建受品系、性别、年龄、饮食等因素影响较大。

图3.影响肥胖和糖尿病研究实验结果的主要因素^[2]

品系：

小鼠一般使用C57BL/6小鼠；大鼠一般选择Wistar和SD大鼠。

性别：

雄性小鼠更容易发生DIO，并且比雌性小鼠进展更快且程度更大。饮食诱导的胰岛素抵抗性别差异显著，雄性小鼠和雄性大鼠受影响更大。

年龄：

C57BL/6小鼠体重随着年龄增长而增加，9个月达到高峰。较3月龄小鼠，22月龄小鼠肌肉比重减少而脂肪比重增加。另一个重要因素是饮食干预开始时鼠的年龄，若小鼠年龄较小（<8周，经验值）时开始喂养HFD，则随后的肥胖和肥胖症表型并不会特别明显。

饲料：

高热量饲料、高脂饲料都是笼统的概念，如果热量/脂肪含量过高，动物适应差，会需要更长的时间来诱导，甚至出现越来越瘦的现象。此外还要注意脂肪类型，轻微的饮食差异就可以极大地影响代谢参数和实验结果。

链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ），是目前使用最广泛的糖尿病动物模型化学诱导剂，属于氨基葡萄糖-亚硝基脲衍生物，其结构中的亚硝基脲是细胞毒素，可被胰腺β细胞选择性吸收并使其破坏，使其产生I型糖尿病症状。

利用基因编辑工具构建基因编辑动物模型，探索特定基因的生理作用的实验方法已是目前研究的主要手段。而代谢性疾病的基因编辑动物模型对于了解人类特异性基因功能和基因相关肥胖症具有重大价值，它们已成为现代药物发现研究的核心研究工具。下面以Lep-KO与Ins2-C96Y小鼠为例简单介绍一下小鼠特点。

目前，药物研发越来越趋于靶向化、精准化，越来越多针对固定靶点的代谢性药物进入大家的视野。靶向性代谢类药物的研发常需要用到药物靶点人源化模型，以评估药物的有效性和安全性，检测药物的药物代谢动力学，帮助筛选潜在的新药物候选者。

GLP1R人源化小鼠

GLP1R属于G蛋白偶联受体B簇中胰高血糖素受体，广泛分布在胰岛、胃、小肠、心脏、肾脏、肺、大脑等组织器官中，其主要作用是和胰高血糖素样肽1（GLP1）结合，调节血糖。

图12.  GLP-1R的生理功能^[5]

GLP1R激动剂类药物是当前治疗糖尿病的主流选择之一，最新研究表明这些药物还有很好的减肥效果。南模生物自主研发的GLP1R人源化小鼠是进行GLP1R靶向药物临床前验证的可靠选择。

图14. 验证候选药物在hGLP1R小鼠中的降血糖功效。OGTT测试表明候选药物显示出良好的降血糖功效。

图15. HFD&STZ诱导的II型糖尿病hGLP1R小鼠上的药效研究。候选药物Ab1表现出显著的治疗作用。

PCSK9人源化小鼠

PCSK9可与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，并将LDLR转移至溶酶体内破坏，增加了LDLR的降解，进而促使循环LDL-C水平的升高，这是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生、发展的关键因素。

研究发现，靶向PCSK9抑制剂能促进肝脏清除LDL-C，从而降低LDL-C水平。南模生物自主研发了PCSK9人源化小鼠模型，可用于PCSK9靶向药物的临床前药效验证。

图16. Elisa检测PCSK9 人源化小鼠血清中PCSK9 的表达。

图17. 全人源化抗体evolocumab(PCSK9抑制剂)显著改善PCSK9人源化小鼠血脂水平。