非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），也称代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），是以肝细胞中甘油三酯过量积累为特征的慢性疾病。NAFLD的自然病程包括：单纯性脂肪变性（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），前者病症较轻，而后者炎症反应进一步加重，除了肝细胞脂肪变性外，还表现为肝细胞损伤（气球样变）、炎症和纤维化。其中，25%的NAFL患者可进展为NASH，35%~50%的NASH患者进一步发展为肝癌，最终需要进行肝移植。

图1. NAFLD疾病谱^[1]

近些年，我国NAFLD患者率从18%急剧增加到近30%，预计到2030年，患病人数将超过3亿，是全球NAFLD患病率增长最多的地区 。由于NAFLD疾病的复杂性，目前尚无广泛用于临床的有效治疗手段。因此，探索NAFLD发病机制，寻找治疗靶点，为临床实践提供新视角，具有重大意义。

核受体（nuclearreceptors，NRs）属于转录因子家族，受多种配体调控，在新陈代谢、免疫和发育等多种生理过程中发挥重要作用。此外，核受体的转录活性与许多疾病病程密切相关，调节核受体活性已被用于疾病治疗，如靶向雄激素受体被用于前列腺癌的治疗。

经典的核受体包含四个功能结构域：N末端结构域（NTD）、极高保守性的DNA结合结构域（DBD）、能够与配体结合的结构域（LBD）以及连接DBD和LBD的铰链区（H），这些结构域的功能与蛋白质相互作用密切相关，赋予核受体复杂的功能。

图2. 核受体的结构^[2]

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs)、肝脏X受体（LXR）和法尼醇X受体（FXR）是核受体家族重要成员，在调控肝脏脂肪合成、胆固醇代谢、脂肪酸氧化、炎症反应以及促纤维因子表达等过程发挥重要作用，已成为NAFLD的潜在治疗靶点。

PPARs是由脂肪酸及其衍生物激活的核受体，分为PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型，以不同转录活性调控多种基因的表达，在脂质代谢、炎症以及细胞增殖中发挥重要作用。研究表明，PPARs与NAFLD密切相关，为PPARs靶向治疗NAFLD提供了依据。

拉尼兰诺（lanifibranor）是中国第一个进入临床Ⅲ期的NASH口服药物，能同时靶向三种PPAR亚型，从而调节脂肪代谢，减轻肝脏炎症和纤维化。在针对NASH的2b期NATIVE试验中，该药物已显示出良好的安全性和耐受性，目前正在开展多项中后期临床试验。

图3. PPARs在非酒精性脂肪肝病中的作用^[1]

LXR是一类脂质激活的核受体，有两种亚型：LXRα和LXRβ。LXRα又称为NR1H3，主要在脂质代谢旺盛的组织中表达，如肝细胞，脂肪细胞和巨噬细胞等。LXRβ又名NR1H2，在人体各种细胞中都有表达。LXR的激活可以调节代谢基因的表达，在肝脏胆固醇稳态调节和脂肪酸代谢过程中发挥重要作用。

研究显示，NAFLD患者的肝脏LXR表达与疾病严重程度呈正相关，因此LXR被认为是治疗NAFLD等疾病的潜在靶点。然而，激活LXR虽然可以抑制炎症和改善动脉粥样硬化，但也能促进肥胖和肝脂肪变性的发展，抑制LXR则可以减轻肝脂肪变性和继发的纤维化，致使LXR在疾病预防和发展中的作用存在争议。

图4. LXR对胆固醇摄取、转运和排泄的调控^[3]

FXR主要在肝脏和肠道表达，其内源性配体为胆汁酸（BA）。最新研究表明，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症。作为BAs稳态、脂质和葡萄糖代谢的关键调节因子，FXR激动剂正在不断开发并尝试治疗NAFLD。

奥贝胆酸（OCA）是一款极具代表性的FXR激动剂，也是全球第一个进入III期临床的NASH药物。Regenerate实验显示，对NASH患者进行18个月的奥贝胆酸治疗周期后，发现肝纤维化得到改善，但对NASH的消退无统计学意义。同时，奥贝胆酸还会引起严重的瘙痒症和血脂可逆性异常等副作用，这直接限制了其临床用途。

图5. FXR信号通路在NASH中的作用机制^[4]

由于核受体在肝脏代谢、炎症和纤维形成的不同方面起着至关重要的作用，了解它们在NAFLD病理生理中的作用对于开发新的治疗方法具有重要意义。基于此，南模生物自主构建了多种NRs相关基因修饰小鼠模型，以满足该部分临床前研究需求，助力相关新药研发。部分精选核受体相关小鼠模型见下表，如您有相关需求，欢迎前来咨询！

* 动物状态以实际咨询为准。

南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。