高效识别摧毁癌细胞新帮手——γδ T细胞
目前，免疫T细胞是癌症免疫细胞疗法的研究重点。而大多数T细胞研究和临床应用都以表达特异性的αβ T细胞受体（TCR）的αβ T细胞（占T细胞群体的65%–70%）为中心，但表达γδTCR的T细胞（占所有T淋巴细胞的0.5%–5%）也在癌症免疫中发挥着重要作用。今天小编就带大家了解一下γδ T细胞。
γδT细胞简介
γδ T细胞是执行固有免疫功能的T细胞，其TCR由γ和δ链组成，根据δ链的表达，人类γδ T细胞分为三个主要亚群：Vδ1 T、Vδ2 T和Vδ3 T。
Vδ1 T细胞主要在粘膜组织中，参与针对实体瘤和感染的免疫防御的第一道防线，包括效应T细胞和调节性T细胞。
Vδ2 T细胞主要在外周血中富集，占外周血γδ T细胞的90-95%，主要针对肿瘤监测和抗菌防御。Vδ2 T细胞的特点是它们可以作为专业的抗原呈递细胞（APC），活化的Vδ2 T细胞具有专业APC的特征，例如抗原呈递、共刺激和粘附分子的表达，包括MHC-II、CD80和CD86。
Vδ3 T细胞在肝脏、白血病和一些慢性病毒感染患者中含量丰富，可直接杀伤CD1d+靶细胞，释放细胞因子，诱导DC细胞成熟为APC。
在人类体内，占比最高且研究最多的是Vγ9Vδ2 T细胞（占外周血γδ T细胞的95%）。
图1.T细胞谱系图[1]
γδ T细胞是主要组织相容性复合体（MHC）非依赖性的，并已被发现识别多种配体分子，如BTN家族蛋白（BTN2A1/BTN3A1和BTNL3/BTNL8）、MHC相关蛋白。γδ T细胞通过其TCR识别这些分子，并表达先天受体，如NKG2D、Toll样受体（TLRs）和CD16。γδTCR通常是低亲和力的，所以与经典的配体受体结合的模式不同。可能是一个γδTCR结合多个配体。
图2.γδTCR和共受体多样性[2]
γδ T细胞在对抗感染性和肿瘤疾病中发挥重要作用，γδ T细胞的免疫反应本质上偏向于I型免疫，I型免疫对感染细胞和肿瘤细胞产生强烈的细胞毒性作用（主要通过颗粒酶B和穿孔素），并导致IFN-γ产生增加。
γδT细胞癌症治疗的优点
γδ T细胞与αβ T细胞的最大区别是它们对MHC分子的相对依赖性。αβ T细胞能通过其表面受体TCR特异性识别靶细胞表面MHC分子呈递的“非我”或肿瘤新生多肽抗原。相比之下，γδ T细胞能识别其目标抗原而不受MHC限制，并介导抗肿瘤反应，而不会引起移植物抗宿主病。
其次，γδ T细胞浸润在各种各样的组织中，可以快速响应靶标并释放效应细胞因子，特别是vδ1亚型，它具有优于αβ T细胞的归巢优势，并能更好地在肿瘤低氧环境中浸润和发挥功能。
第三，γδ T细胞对于肿瘤的识别和杀伤不依赖于单一抗原的表达。相反，它们通过在细胞膜上表达的各种先天细胞毒性受体来识别各种癌细胞上的多种抗原，这扩大了可用于杀死肿瘤细胞的靶点范围，减少了单抗原丢失导致肿瘤免疫逃逸的机会。该优点也为缺乏明确的新抗原的肿瘤设计免疫疗法提供了机会，从而无需对效应细胞进行进一步的基因工程改造。
图3.γδ T细胞的抗肿瘤与促肿瘤作用[3]
γδ T细胞癌症治疗策略
目前，γδ T细胞疗法以过继细胞疗法和抗体为主，且大部分临床研究集中于Vγ9Vδ2 T细胞。目前主要的治疗策略分为以下几种：
图4.目前正在开发的γδ T细胞治疗策略示意图[4]
同种异体γδ T细胞移植
由于γδ T细胞能识别其目标抗原而不受MHC限制，同种异体供体来源的 γδ T 细胞进行过继细胞疗法相对安全，移植物抗宿主病 （GvHD） 的风险较低。目前临床实验已证实，在血液恶性肿瘤中，接受 Vγ9Vδ2 T 细胞输注的患者的生存率有所提高。
嵌合抗原受体γδ T细胞
利用 γδ T 细胞的强效抗肿瘤作用的另一种治疗方法包括 γδ CAR-T细胞的过继转移。通过利用γδ T细胞的先天特性作为CAR的骨架，可以提高CAR-T细胞的疗效并减轻其副作用。此外，CAR-Vγ9Vδ2 T细胞在体外保持了向αβ T细胞交叉呈递肿瘤抗原的能力，可能延长抗肿瘤疗效。
基于抗体的策略
基于抗体的治疗策略主要以γδ T细胞接合器和和BTN抗体为主。双特异性细胞接合器由肿瘤抗原结合抗体与T细胞结合抗体片段连接组成，旨在交联肿瘤细胞和T细胞，从而激发T细胞介导的抗肿瘤细胞毒性。而BTN抗体主要通过激活γ9δ2 T细胞杀伤肿瘤细胞。
IL15增强γδ T细胞增殖与抗肿瘤功能
目前研究表明，在癌症患者中给予IL-15可诱导γδ T细胞增殖和活化。IL-15在扩增过程中的一个优点是IL-15通过一种未知的间接机制介导αβ T细胞、NK细胞和γδ T细胞之间的稳态竞争。此外，IL-15已被证明在维持已经扩增和活化的γδ T细胞的效应功能方面具有优越性，在 IL-15 激活后，扩增的γδ T细胞产量更高，Th1极化更明显，细胞毒性能力增加[5]。
基于NVG-hIL15的γδT重建模型
南模生物的明星产品之一——NVG-hIL15，支持人源γδ T细胞的重建，相较于M-NSG小鼠，可以在相对较少的γδ T细胞注射量下完成重建，且T细胞存活时间更长，为γδ T细胞疗法的相关研究提供更加高效快捷的动物模型。
验证数据如下：
Fig1. Body weight growth curves in γδ T-NVG-hIL15 mice.
Fig2. Survial rates in γδ T-NVG-hIL15 mice.
Fig3. Humanized immune reconstitution levels in γδ T-NVG-hIL15 mice.
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Reference：
[1]Mousset CM, Hobo W, Woestenenk R, Preijers F, Dolstra H, van der Waart AB. Comprehensive Phenotyping of T Cells Using Flow Cytometry. Cytometry A. 2019;95(6):647-654. doi:10.1002/cyto.a.23724
[2] Sebestyen Z, Prinz I, Déchanet-Merville J, Silva-Santos B, Kuball J. Translating gammadelta (γδ) T cells and their receptors into cancer cell therapies. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(3):169-184. doi:10.1038/s41573-019-0038-z
[3]Mensurado, S., Blanco-Domínguez, R. & Silva-Santos, B. The emerging roles of γδ T cells in cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 20, 178–191 (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-022-00722-1
[4]Saura-Esteller J, de Jong M, King LA, et al. Gamma Delta T-Cell Based Cancer Immunotherapy: Past-Present-Future. Front Immunol. 2022;13:915837. Published 2022 Jun 16. doi:10.3389/fimmu.2022.915837
[5]Van Acker HH, Anguille S, Willemen Y, et al. Interleukin-15 enhances the proliferation, stimulatory phenotype, and antitumor effector functions of human gamma delta T cells. J Hematol Oncol. 2016;9(1):101. Published 2016 Sep 29. doi:10.1186/s13045-016-0329-3
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