某一天，你发现自己有些健忘——钥匙、眼镜，似乎是刚刚才放下，转头却忘记了。

又一次，你遇见前几天认识的新朋友，想打个招呼，话到嘴边，却怎么也想不起对方的名字。

接下来，你总是迷路，户外的天气让你感到困惑，心算也总是出错。你眉头一皱，觉得事情并不简单。

再后来，你发现身边跟着很多陌生人，家里的布置也变得和记忆中不一样。似乎总有人要害你、偷走你的财物。曾经熟悉的一切都消失了，你甚至认不出镜子里的人是谁。

最后，你丧失了大部分对身体的控制权，卧床不起，无法正常步行、表达、进食以及如厕，陷入一片荒芜……

这，就是一位阿尔兹海默症患者的病程之路。

阿尔兹海默症，常被称为老年痴呆。

患者的临床表现为持续性综合智力障碍、认知功能障碍、精神和行为异常、不能独立生活或工作。患者大脑垂死的神经元细胞间会形成斑块沉积，神经元内部出现缠结，海马体以及其他脑区呈现广泛性萎缩^[1]。

作为最常见的中枢神经系统退行性疾病，阿尔兹海默常常将魔爪伸向65岁以上的老年人，其中，女性则有着更高的患病可能。然而不仅是老年人，阿尔兹海默症同样也对年轻人发起进攻。今年2月，来自首都医科大学研究团队的论文公布了一例被临床诊断为阿尔茨海默病的19岁患者——这是迄今世界上最年轻的阿尔茨海默病例^[2]。

根据《中国阿尔茨海默病2022报告》^[3]：在我国，超过1000万人正在面临阿尔茨海默症的挑战。预计到2030年，中国阿尔茨海默患者人数将增至2220万，而到2050年，预计将达到约3000万。在2019年，我国AD年龄标化患病率为788.3/10万人，全球为682.5/10万人；我国年龄标化死亡率为23.3/10万人，全球为22.9/10万人。这意味着，无论是患病率还是死亡率，我国均高于全球平均水平。随着人口老龄化的不断加剧，这些数字预计将进一步上升。

图1 2019年中国AD及相关痴呆症患病率与死亡率^[3]

病症之重，患病人数之多，注定这是一个“烧钱”的疾病。目前，包括治疗、护理在内由阿尔茨海默病引起的相关经济开支，已占到全国GDP的1.47%，约为2015年人均GDP的2.4倍，成为了一个重大的经济负担。

阿尔兹海默症的致病机制？

这种疾病是如何形成的呢？以下是两种目前主流的阿尔兹海默症发生发展的假说。

Aβ级联假说：淀粉样前体蛋白（APP）是一种在多种组织中表达的膜内在蛋白，集中在神经元的突触。APP的代谢发生异常后，会在γ分泌酶的催化作用下剪切生成β-淀粉样蛋白（Aβ）。多数Aβ肽的长度为 40 个残基 (Aβ1-40)，也有 42 个残基 (Aβ1-42)。由于Aβ1-42多出两个氨基酸，更容易错误折叠和聚集，因此被认为更可能形成Aβ沉淀核心，引发神经毒性。Aβ蛋白参与脑内老年斑的形成和神经细胞的凋亡，是导致阿尔茨海默病的重要因素^[4]。

Tau蛋白假说：正常情况下，微管相关蛋白（Tau）以磷酸化形式存在于轴突细胞膜中。当Tau蛋白过度磷酸化时，会失去与微管的结合能力，从而破坏微管的正常运动。病理性聚集的Tau蛋白异常折叠，产生成对的螺旋细丝和神经原纤维缠结。过度磷酸化的Tau蛋白可能有类似朊病毒的“传染性”，可在神经元之间传播，使正常的神经元被感染变性，从而引发患者严重的认知障碍^[5]。

图2  Aβ蛋白与Tau蛋白对阿尔兹海默症患者大脑神经元生理结构的影响^[6]。（a）正常大脑。（b）阿尔兹海默症患者大脑。

简单来说：细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积形成斑块，细胞内过度磷酸化聚集的Tau蛋白引发缠结，造成了患者高级认知的异变。

阿尔兹海默症的发病因素？

阿尔兹海默的发病受到多种因素的影响。

如遗传因素：早发性AD中，已知的相关致病基因包括：淀粉样前体蛋白基因（APP）以及早老素基因（PSEN）^[7]。

APP基因编码淀粉样前体蛋白，这个蛋白是形成淀粉样斑块的关键之一。APP基因发生突变或过表达时，自身的调节机制将被扰乱，可导致 APP 通过其他途径如溶酶体途径分解，产生大量Aβ，它们能自发快速聚集形成β-片层折叠结构，进而形成纤维沉积导致斑块发生，引发AD形成的病理过程^[8]。

图3 淀粉样蛋白的结构组织^[8]

PSEN基因编码的蛋白质是γ剪切酶的活性部分，是将APP蛋白处理为Aβ蛋白的关键酶。PSEN基因的突变可能影响APP的代谢，导致Aβ蛋白的异常积累，从而促使淀粉样斑块的形成。该基因的一些突变会造成更具毒性的Aβ片段的产生。PSEN基因突变携带者患早发家族性阿尔茨海默症的风险显著增加^[9]。

目前，较为常用的阿尔兹海默模型鼠3xTg-AD即为APP/PSEN1/Tau，是由APPSwe、PSEN1、Taup301L基因系突变建立的。该小鼠模型是目前与AD病理特征最为接近的转基因动物模型，但其外源性基因表达稳定性较差、造模较困难且造价高。

而迟发性AD中，载脂蛋白E基因（APOE）被认为是最强的遗传风险基因。

人源APOE蛋白大小为34kDa，由299个氨基酸组成。它是一类糖蛋白，参与脂质代谢调控，当APOE从细胞内释放后，细胞表面的ATP结合磁盒转运子（ABCA1和ABCG1）会转运胆固醇和磷脂，与APOE结合成磷脂蛋白颗粒，继而与细胞表面受体结合，将胆固醇和其他磷脂重分布到神经元中。APOE有三个等位基因突变体，分别是APOE2、APOE3和APOE4。APOE各突变体对其受体的亲和力有所差异，对脂质的清除效率有所差异。APOE4 蛋白构相改变, 更易被酶解, 造成酶解产物在大脑内聚集, 进而造成神经元细胞骨架改变, 线粒体功能出现异常, 最终导致神经元死亡^[10-11]。多个临床研究显示：AD 患者中65%以上携带有APOE4基因^[12]。

^{图4 与阿尔茨海默病有关的基因及其功能概述[13]}

此外，髓系细胞触发受体2（TREM2）激活的小胶质细胞可以包裹并选择性地破坏阿尔茨海默病典型的有毒蛋白质聚集体，这表示TREM2可能保护大脑免受阿尔茨海默氏症的退行性影响^[14]。

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近年来，免疫因素所发挥的作用越来越多地受到学者的关注。

小胶质细胞是中枢神经系统内固有的免疫细胞，参与多种生理和病理过程，如发育、学习与记忆，以及神经退行性疾病等。当Aβ斑块和Tau蛋白积聚时，小胶质细胞被激活，起到吞噬细胞碎片或清除Aβ蛋白的作用^[15]。

在Tau阿尔茨海默病小鼠模型中，如海马和梨状皮层等脑区，小胶质细胞发生显著的变化。与此同时，获得性免疫细胞，以T细胞为代表，也大量富集在神经纤维缠结周围，经研究分析，这一表型与脑萎缩显著相关^[16]。

此外，外周巨噬细胞中的促红细胞生成素（EPO）信号介导了系统性Aβ清除，对阿尔茨海默病的发生和发展也具有重要作用^[17]。

^{图5 AD神经病理学中的神经免疫相互作用[18]}

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研究还发现，身体的其他器官与大脑之间存在联系，可以参与神经系统疾病的调节。

例如，脑肠轴（brain-gut axis）描述了大脑与肠道之间的双向信息交流网络，包括神经互动通路、神经内分泌和神经免疫途径，以及肠道微生物群等。脑-肠-微生物群轴的紊乱可能在神经退行性疾病的发病过程中起着显著作用^[19]。

肠道微生物群被认为参与了人类阿尔茨海默病的早期发病过程，研究者发现，肠道炎症可诱导肠道局部产生AD致病蛋白，这些蛋白可经由迷走神经播散至脑部，引起AD相关神经病理改变及认知障碍。这意味着，肠道中的异常蛋白质可能会引发阿尔茨海默病^[20-21]。

进一步的研究还指出，肠道微生物群的失调可能促进了阿尔茨海默病的症状，包括认知障碍以及小胶质细胞的激活^[22]。

图6 阿尔茨海默病中脑-肠道-微生物群轴的紊乱^[23]

未来，通过人类持续不懈的研究探索，阿尔茨海默病的更多奥秘将被进一步揭示。

如何防治阿尔兹海默？

面对阿尔兹海默，重点在于早期诊治。早发现早治疗，经过筛查确诊后及时用药，调整饮食与生活习惯，可以有效延缓病程，帮助患者维持良好的生活质量，争取到更多属于自己的时间。

在检测手段上

常被用于诊断阿尔兹海默的技术有：神经心理学测验量表评估、血液学检查、神经影像学检查、脑电图（EEG）、脑脊液检测、基因检测等。

在药物研发领域

开发与阿尔茨海默病相关的药物是一项充满挑战性的任务。目前，已经上市的Aβ单抗包括Aducanumab和Lecanemab，而还有Donanemab等药物正在研发中。阿尔茨海默病的药物开发策略正朝着更多元化的方向发展，一些学术机构和企业开始专注于免疫系统的研究，以寻找新的突破和希望。

在日常生活中

人可以保持良好的生活习惯以降低患病风险：

1. 锻炼身体，有氧运动和力量训练相结合；

2. 调整饮食习惯（可参考地中海饮食），减少糖分摄入，补充欧米伽-3 (Omega-3)；

3. 降低血压，减轻压力，减少盐分、咖啡因和酒精的摄入量；

4. 建立优质睡眠；

5. 发展并维持良好的社交网络，定期与亲人朋友保持联系；

6. 学习新知识、新技能，用新颖事物提高大脑活跃性。

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Never too early，Never too late

9月21日被定为“世界阿尔茨海默病日”。今年的主题为“立防立治，无问早晚”（Never too early，Never too late），这一主题聚焦于及时筛查和早期干预对于认知障碍的重要性。无论病程处于哪一个阶段，积极防治都是与病魔斗争的必要武器。

不幸罹患此病，就像在黑夜中前行，眼中的灯火逐盏熄灭，最后只身徘徊于黑暗，四顾茫然。在患者们积极抗争的同时，我们也应伸出援手，提供力所能及的关怀与帮助，为他们重新照亮前行的道路。

正如影片《Still Alice》中结尾所描述的那样：当一切都已被遗忘，唯一留存在他们心中的，是爱。

针对阿尔兹海默症（AD），南模生物自主研发了一系列大、小鼠模型，可用于发病机制探索或药理药效研究，模型信息见下表：

作为中枢神经系统内固有的免疫细胞，小胶质细胞参与了脑中Aβ蛋白的清除过程，为阿尔兹海默症的研究开拓了新的方向。南模生物自主研发了多种胶质细胞研究工具小鼠模型，有助于研究者在特定胶质细胞中进行精确的基因及细胞功能研究，部分模型信息见下表：

补充说明：动物状态以实际咨询为准

此外，基于神经系统疾病研究需求，南模生物新推出神经学平台，提供神经系统疾病研究相关药物诱导造模与表型分析服务。

如有需要，详情请查询南模生物官方网站www.modelorg.com，或拨打400-728-0660在线咨询。

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