随着全球人口结构改变和老龄化加剧，神经系统疾病的发病率不断攀升，并呈现“年轻化”趋势，据WHO预测，20年内神经系统疾病将成为人类第二大死亡原因。然而，与其他医学领域的不断进步相比，人类对神经疾病的研究似乎总是停滞不前，神经疾病领域存在巨大的未满足需求，许多疾病目前暂无有效的治疗药物获批上市，部分疾病的机制研究进展甚微。

合适的动物模型对于神经药物的临床前研究至关重要，南模生物工业客户部依托自身丰富的动物模型资源和多年临床前药效评价经验，建立了神经药理药效服务平台，该平台由多名神经科学研究背景和药物研发经验的专家领衔，目前已成功建立多种神经系统疾病动物模型，可供临床前药理研究和药效评价使用。

帕金森研究模型

1.MPTP诱导小鼠帕金森模型

甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP）是一种能在人类身上复现帕金森症状的神经毒素，MPTP具有良好的脂溶性，可以轻易穿过血脑屏障进入中枢神经系统。在脑中，MPTP会被代谢为有毒的甲基-苯基四氢吡啶鎓盐（MPP +）；MPP+的结构接近多巴胺，能抑制线粒体呼吸链复合体I的活性，从而阻断电子转移链，减少ATP的生成并促进活性氧ROS的产生，最终造成神经元的损伤。

图3. MPTP的代谢途径

MPTP诱导的小鼠帕金森模型由于造模技术相对简单（只需要腹腔注射）、其对多巴胺神经元的杀伤效果稳定得到了广泛的认可，不少关于多巴胺能神经元死亡机制方面的研究都采用MPTP诱导的小鼠帕金森模型作为实验范式。

图4. MPTP诱导造模

2.6-OHDA诱导帕金森模型

6-羟多巴胺（6-hydroxydopamine, 6-OHDA）是多巴胺的羟基化衍生物, 当6-OHDA进入神经元后，会被单胺氧化酶-A（MAO-A）催化形成过氧化氢。6-OHDA单侧损毁制备的旋转模型是目前用得最多的PD模型之一，此模型可用于PD的发病机制及药物疗效判定、细胞移植治疗、基因治疗、神经保护治疗方面的研究。6-OHDA可在数周内逐渐引起黑质一纹状体DA系统逆行性变性，其病理、生化方面的表现同人类PD有不少相似之处，如黑质DA能神经元变性、死亡、缺失，胶质细胞增生，黑质和纹状体TH活性及DA含量降低；缺点是该模型仍属急性损伤模型，不能模拟PD慢性进行性病程特点。

图5. 6-OHDA诱导造模

脑缺血研究模型

3. 中脑动脉闭塞（MCAO）模型

脑血管疾病是人类发病率最高的疾病之一，模拟临床疾病，制作较为可靠的脑缺血动物模型显得尤为重要，根据实验目的不同，可以制备全脑缺血模型和局灶性脑缺血模型。大脑中动脉(MCA)是人群脑卒中的多发部位，MCA闭塞模型(MCAO)被普遍认为是局灶性脑缺血的标准动物模型。

图6. 中脑动脉闭塞手术造模

4. 双侧颈动脉狭窄模型

双侧颈动脉狭窄是研究脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的常用模型之一，构建方法是将内径0.18 mm、节距0.50 mm、总长度2.5 mm的微线圈缠绕在小鼠一侧颈总动脉分叉附近，间隔半小时后，将另一微线圈缠绕在对侧颈总动脉对称的位置。术后22 d小鼠表现出明显的短期记忆缺陷，术后1个月病理可见胼胝体、尾壳核、内囊和视束发生白质病变，同时可见小胶质细胞和星形胶质细胞激活增殖。术后6个月小鼠磁共振成像检测可见严重的白质病变、脑萎缩、多发性局灶性皮质下梗死，同时病理可见血管破裂伴有胶原堆积、管壁增大、纤维蛋白沉积和血管纤维素样坏死。

图7. 双侧颈动脉手术造模

脑出血模型

5. 胶原酶诱导脑出血模型

胶原酶注射脑出血模型造模方法简单、快捷、成功率较高，能较好地模拟人体脑血管自发出血的生理生化过程以及出血后血肿持续扩大的病理变化过程。造模时需要先将动物麻醉消毒后固定，颅骨钻孔，使用立体定位仪定位大鼠脑一侧尾状核，将微量注射器针头插入脑组织尾状核，分别分组注入0.5μL胶原酶，连续观察10 min后即可见发生出血，且出血后症状明显、持续时间较长。但胶原酶对脑组织有细胞毒性作用，可严重损伤神经功能及血脑屏障，因此并不能完全模拟人类单纯脑出血后二次损伤的病理生理状态，有一定的局限性。

图8. 胶原酶诱导造模

抑郁症模型

6. 慢性不可预知性温和应激模型（CUMS）

小鼠慢性不可预知应激模型（CUMS）是目前被广泛应用于研究抑郁症等精神疾病的动物模型之一，造模的关键在于应激刺激的设定，应激刺激种类可以包括但不限于：冷水浸泡、食物禁忌、气味刺激、光周期改变等。每个刺激因素的持续时间和频率应该在合理范围内，以避免对小鼠产生严重的负面影响。

疼痛模型

7. 福尔马林诱导疼痛模型

福尔马林（Formalin）致痛模型是一种常用的疼痛模型，造模方法简单，将适量福尔马林注射至小鼠后足背部皮下，观察小鼠舔爪的时间。福尔马林所致的痛行为学分为两个时相（第一期为注射后立即的疼痛持续到10min左右，第二期的疼痛则从注射后大约15 - 20min开始，持续60min以上），两个时相在药理学上也有明显的不同，即非类固醇抗炎药(nonstexoidal anti-inflammatory agents，NSAIDs)对第一期疼痛无效但可减弱第二期的疼痛，因而也说明福尔马林性第二期疼痛是一种周围炎症性疼痛，这种疼痛一般认为与中枢敏化作用有关，研究这类疼痛对于临床上组织损伤造成的痛觉过敏机制探讨极为重要。

图10.福尔马林诱导造模

8. 卡拉胶诱导疼痛模型

卡拉胶( 又名角叉菜胶，Carrageenan, CG)是一种强化学物质，用于刺激释放炎症和促炎介质(包括前列腺素、白三烯、组胺、血清素、缓激肽和TNF-a等)。在实验动物的足爪、肌肉、关节等部位注射角叉菜胶，最初引起急性炎症，2周后可转化成慢性炎症。该模型主要用于了解急性炎性痛以及模拟组织损伤的条件，如关节扭伤、拉伤、肌炎。

图11. 卡拉胶诱导造模

脑原位瘤

9. 神经胶质瘤模型

原位荷瘤是目前研究脑胶质瘤发病机制及其治疗方法的常用模型之一，常采用立体定位注射技术，在大鼠或裸鼠脑内在海马区接种经肿瘤细胞，该方法可以明显降低动物的手术死亡率，提高脑内成瘤率，稳定可靠。

图12. 原位移植瘤（U87MG-luc）模型