例如：NOD小鼠模型，BB大鼠模型等。这些自发性自身免疫性糖尿病模型尽管与人体状况有一些差异，但是由于人体胰腺样本难以获得，因此它们在了解疾病的某些关键方面（例如胰岛素抵抗的发病机理）方面非常有用。

Table 1. Comparative features of spontaneous autoimmunediabetes with human and different animal models.

NOD小鼠

BB（Bio-breeding）大鼠来自远交系Wistar大鼠，诞生了两个亚系，近交系 BBDP/Wor和远交系 BBdp。BB大鼠作为T细胞依赖性自身免疫性糖尿病模型，其特征包括胰岛自身抗体和谷氨酸脱羧酶抗体，是研究胰岛移植耐受性诱导的首选模型。

BB大鼠在青春期开始出现体重减轻、多尿、高血糖和胰岛素减少症，而且淋巴细胞明显减少[2,4]。与NOD小鼠不同， BB大鼠酮症酸中毒非常严重，像在人类中一样，必须使用胰岛素治疗。BB大鼠在8-16周龄发生高血糖症，其中3月龄前90%会发展成为糖尿病，且性别间无差异[4]。在糖尿病建立之前的2-3周内发生胰岛炎。

KDP（Komeda diabetes-prone）大鼠是LETL （long-evans tokushima lean）大鼠的一个亚系，其胰腺β细胞被自身免疫破坏，快速发展为糖尿病，发病无性别差异，没有明显的T细胞减少。大多数动物表现出中度至重度的淋巴细胞浸入胰岛（胰岛炎），其中约80%的动物在220日龄内患上糖尿病。KDP大鼠也是其它自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲状腺疾病的模型[5]。

Lewis-IDDM大鼠

Lewis-IDDM大鼠由 LEW大鼠MHC单倍型自发突变而来，具有MHC单倍型LEW.1AR1。

Lewis-IDDM大鼠胰岛内有炎症细胞浸润，发生胰腺炎的部位β细胞快速凋亡。明显的糖尿病征出现在8-9周龄，以高血糖和糖尿、酮尿、多尿为特征。最初，糖尿病的发病率约为20%，之后进一步近亲繁殖，雌雄发病率均增至60%左右[5]。

与NOD小鼠和BB-rat相反，LEW-IDDM大鼠没有其他自身免疫性疾病，糖尿病发作后也能很好地存活，因此可用于研究糖尿病并发症[3-4]。

已发现多种化合物可在动物模型诱发糖尿病。研究最多且常规使用的两种化合物分别是链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）和四氧嘧啶（Alloxan, ALX），其中又以STZ诱导最常用。STZ和ALX都是葡萄糖类似物，都通过β细胞中的葡萄糖转运蛋白GLUT2起作用，最终导致胰岛中β细胞几乎完全被破坏，致使小鼠严重缺乏胰岛素生成，表现出高血糖症和体重减轻，从而重现I型糖尿病的主要症状。

与自发性自身免疫性糖尿病动物模型相比，化学药物诱导模型的症状发作是可预测的，而且成本相对较低，是研究和评价不依赖β细胞降血糖疗法的重要模型，比如新型胰岛素疗法或胰岛移植疗效等。

链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)诱导模型

通过腹腔注射（ip）或静脉注射（iv）给药后，通过GLUT2进入胰腺β细胞，导致DNA的烷基化。随后激活PARP导致NAD+消耗增加，细胞ATP减少，最终使胰岛素产生受到抑制[2]。

STZ诱导模型非常类似于人类I型糖尿病，伴有慢性胰岛炎、胰岛炎和胰岛素缺乏症。可在各种不同的大小鼠品系中可预测地快速诱导糖尿病，从而进行同基因、同种异体或异种移植。

不过STZ具有一定的致癌性，在慢性实验中可能会导致肾脏和肝脏肿瘤的发生。

Figure 2. Partial destruction of β cell population by STZ andreduction in β cell mass that induces insulin insuffciency and chronichyperglycemia.[6]

ALX诱导糖尿病模型的机制主要是胰岛β细胞的快速摄取四氧嘧啶抑制葡糖激酶，以及自由基的过量形成，导致β细胞DNA断裂，最终使β细胞凋亡。ALX在2分钟内就开始发挥作用，根据给药剂量和动物品系的不同可在啮齿动物中诱导慢性高血糖症。

不过ALX的致糖尿病剂量窗口很窄，甚至较少的剂量给药就可引起很大的毒性，特别是肾脏毒性[5]。

Table 2.The animal species, dose and route of administrationrequired for chemically inducing diabetes.

遗传诱导模型

遗传因素被认为是糖尿病发生与发展的重要因素之一。某些基因的改变会直接诱导糖尿病的发生。

小鼠与人类不同，小鼠具有两个胰岛素基因：Ins1和Ins2。Akita小鼠也叫Ins2鼠或MODY4鼠，其位于7号染色体的Ins2基因发生显性错义突变。在突变等位基因中，核苷酸1907位的G突变为A，破坏了外显子3中的Fnu4HI位点。该突变将成熟胰岛素A链中的第七个氨基酸Cys96（TGC）变为Tyr（TAC），导致Ins2的A链和B链之间的一个关键二硫键无法形成，从而导致proinsulin-2蛋白的错误折叠。错误折叠蛋白在内质网（ER）中聚集。由于内质网的降解能力有限，这些蛋白的积累最终会导致内质网应激和β细胞凋亡。

Figure 3.Akita小鼠发病基本原理

Akita杂合子小鼠患有严重的胰岛素依赖型糖尿病（从3-4周龄开始），以高血糖、低胰岛素血症、多尿和多饮症为特征。Akita小鼠是I型糖尿病的重要模型，不出现肥胖。雄性小鼠出现严重的高血糖症，而雌性小鼠血糖升高则不如雄性小鼠那么明显，这可能是由于雌激素的保护作用[7]。Akita纯合子小鼠若不予胰岛素治疗，很少存活超过12周。

Akita杂合子小鼠不需要外源诱导即可快速发生糖尿病，是化学药物诱导模型的理想替代小鼠，也非常适合应用到同种异体或异种胰岛移植相关研究中。Akita小鼠也是II型糖尿病的模型之一，特别是用于研究β细胞内质网应激在糖尿病发病机制中的作用。

下表总结了I型糖尿病常用大小鼠模型的基本特征：

关于I型糖尿病模型的介绍暂时就到这里，下期我们将重点介绍关于Akita小鼠的具体应用，以及南模生物自主研发的Ins2-(C96Y)小鼠模型（与Akita小鼠基因型一致），不要错过哟！