肝纤维化是一个动态的肝脏受损修复过程，主要表现为肝脏内弥漫性细胞外基质过度沉积。它不是一个独立的疾病，许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性（慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎），先天性代谢缺陷（肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等），化学代谢缺陷（慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病）及自身免疫性肝炎等。

肝纤维化的持续存在会导致肝硬化的发生，引起肝功能减退衰竭与门静脉高压，晚期常出现大量腹水以及消化道出血、肝性脑病、继发感染等并发症，严重影响患者生活质量与生命健康。

尽管肝纤维化影响巨大，但对肝纤维化的研究却进展缓慢。目前依然没有有效的治疗肝纤维化的药物进入临床。因此迫切需要对肝纤维化的发病机制进行深入研究，探索更有效的治疗方案和药物。

7月27日，国际学术期刊Gastroenterology在线发表了题为ECM1 Prevents Activation of Transforming Growth Factor beta, Hepatic Stellate Cells, and Fibrogenesis in Mice 的研究论文，该研究成果由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）孙兵研究团队，首都医科大学贾继东研究组、南方医科大学侯金林研究组以及德国海德堡大学Steven Dooley研究组合作完成。

该研究首次揭示了胞外基质蛋白1（Extracellular Matrix Protein 1, ECM1）在维持肝脏稳态以及抑制星状细胞（HSC）活化过程中的重要功能以及分子机制。

南模生物为该研究构建了Ecm1^flox/flox小鼠模型。

该研究中，科研人员发现 ECM1大量表达在肝脏的胞外基质中，全身敲除ECM1会导致小鼠出现严重的肝纤维化，其纤维化出现的模式与经典的肝纤维化模型不同，肝脏不会出现明显的炎症反应。另外，研究发现不同药物诱导的小鼠肝纤维化模型中，ECM1表达量都出现了显著的降低，此结果预示ECM1蛋白在维持肝脏稳态方面具有重要作用。

Fig.1 ECM1 KO小鼠中肝脏并未出现明显炎症反应

Fig2. ECM1在不同肝纤维化小鼠模型的表达

研究人员进一步利用肝脏特异性敲除Ecm1基因的小鼠模型发现，当肝实质细胞中特异性敲除ECM1蛋白，会加速肝纤维化的发生，说明肝实质细胞分泌产生的ECM1蛋白对维持肝脏稳态及抑制肝纤维化的发生有着重要作用。

Fig3. 肝脏特异性敲除Ecm1基因加速Ccl4介导的肝纤维化

ECM1蛋白如何在肝纤维化过程中发挥着保护性作用？

深入的机制研究表明，ECM1蛋白通过与整合素αv分子（Integrin αv）相互作用，抑制胞外基质中的Latent TGF-β1激活，从而抑制HSC的活化和胶原蛋白的产生。体外给予ECM1蛋白或体内重表达ECM1基因均可抑制肝脏星状细胞（HSC）的活化以及肝纤维化的进展，从而发挥保护性作用。

Fig4. ECM1抑制TGF-β活化和星状细胞活化的示意图

ECM1蛋白在肝纤维化疾病进展中发挥了重要作用，因而可能为肝纤维化疾病治疗提供潜在治疗靶点和新思路。