2019年9月3日，抗体领域权威杂志mAbs在线发表了信达生物的最新研究成果”Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy ofSintilimab to its clinical benefit“。文章利用临床前实验阐释了信迪利单抗可以非常有效持续地阻断PD-1信号通路，与临床试验中良好的药物治疗效果相符合。

南模生物为该项研究提供了重要的动物模型——PD-1免疫检查点人源化小鼠。

PD-1通过与其配体程序性死亡配体1（PD-L1）和程序性死亡配体2（PD-L2）结合，可以抑制T细胞增殖，降低T细胞存活率，肿瘤细胞利用该机制抑制机体的抗肿瘤免疫反应，达到免疫逃逸的目的。

信迪利单抗是信达生物制药(苏州)有限公司自主研发的创新生物药，为全人源化的IgG4单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，阻断这条免疫逃逸通路，重新激活T细胞，释放细胞因子杀伤肿瘤细胞。

2018年12月27日sintilimab获NMPA批准，成为国内第二个获批上市的国产PD-1抗体。

研究者通过表面等离子体共振技术，发现相比Nivolumab（Opdivo®，MDX-1106）和Pembrolizumab（Keytruda®，MK-3475）两种药物，信迪利单抗与PD-1分子有更高的亲和力(Fig.1)。

Fig.1 Higher binding affinity of sintilimab to human PD-1 compared with MDX-1106 andMK-3475.

在人源化小鼠模型中，由于信迪利单抗和PD-1的高亲和力，使其在体内有着更优异的占位率(Fig.2)，这与临床试验中的数据高度吻合。

Fig.2 Sintilimab showed in vitro and in vivo higher levels of PD-1 receptoroccupancy.

顺理成章，相比Nivolumab（Opdivo®，MDX-1106）和Pembrolizumab（Keytruda®，MK-3475），信迪利单抗药物对NCI-H292肿瘤具有更强的抗肿瘤作用(Fig.3)。

Fig.3 Better tumor control of sintilimab treatment in NCI-H292 tumormouse model reconstituted with human immune cells.

研究者进一步使用PD-1免疫检查点人源化小鼠验证，虽然信迪利具有更高的亲和力，但在药代动力学层面与其他药物没有显示出任何显著差异(Fig.4)。

Fig.4 Mean (± SE) serum concentration-time profiles following a single IVadministration of 10 mg/kg sintilimab, MDX-1106 or MK-3475 to hPD-1 knock-inmice (n = 3 animals per group).

药效研究表明，无论剂量如何，患者接受信迪利单抗给药后，PD-1受体的持续平均占位率在95%以上(Fig.5)。且仅有0.52％（2/381）的患者产生抗药性抗体（ADAs），0.26％（1/381）的患者产生中和性抗体（nAbs）。

Fig.5 PD-1 receptor occupancy on circulating CD3+ T cells in patientswith advanced solid tumors following infusion with sintilimab.

综上所述，本项研究证明信迪利单抗是用于肿瘤免疫疗法的新型、安全且有效的抗PD-1单克隆抗体。

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