FDA2023年度新药盘点，这些药物带来了哪些机会？
2023年，美国FDA药品评价与研究中心（CDER）共批准了55款新药，包括38款新分子实体和17款生物制品；FDA生物制品评价和研究中心（CBER）共批准了16款新产品，包括5款基因疗法、2款细胞疗法、5款疫苗、1款微生物组疗法以及3款血液制品，总批准数量相较前几年有了可观的回升。
在新分子实体药物中，生物大分子药物共23款（占42%），包括单抗药物12款，小核酸药物4款，酶替代疗法3款，多肽类药物2款，人生长激素类似物1款、G-CSF升白药1款；小分子药物则占了更大的比重，有32款，占约58%；而在生物制品类药物中，有71%为抗体类（8款单抗、4款双抗），其余为酶替代疗法。值得注意的是，近几年新药的创新含量不断提升，FDA的2个评审中心在2023年批准了27款“first-in-class”药物；其中，细胞基因疗法、小核酸药物等新型疗法也不断有新药成功闯关FDA。由于篇幅限制，本文挑选了部分重磅新药进行介绍（全部新药信息见文末附表）。
首款治疗ALS的基因靶向疗法：Qalsody
适应症：肌萎缩侧索硬化
4月25日，渤健/Ionis联合推出的反义寡核苷酸疗法Qalsody（tofersen）获FDA加速批准上市。这是首款针对ALS的基因靶向疗法。
SOD1蛋白错误折叠/无功能SOD1聚集导致ALS
Qalsody是一种反义寡核苷酸药物，通过与SOD1 mRNA结合引起SOD1 mRNA的降解，使其被核糖核酸酶降解，导致SOD1蛋白合成的减少，从而达到治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化(SOD1-ALS)的目的。
首款A型血友病基因疗法：Roctavian
适应症：A型血友病
6月29日，BioMarin的基因疗法Roctavian获FDA批准上市，是FDA批准的首款治疗严重A型血友病基因疗法。
体内基因治疗机制
Roctavian是一款使用AAV5病毒载体递送表达凝血因子Ⅷ（FⅧ）转基因的基因疗法。其优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达凝血因子Ⅷ，不再需要长期接受预防性凝血因子注射。
20年来首款FDA完全批准AD新药：Lecanemab
适应症：阿尔茨海默症
7月7日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布完全批准Lecanemab用于治疗阿尔茨海默病。这是20年来FDA首次完全批准一款阿尔茨海默病新药。
lecanemab治疗导致脑淀粉样蛋白减少
Lecanemab最初由卫材和BioArctic联合开发，可选择性结合以中和消除可溶性、有毒的Aβ聚合物，而这些聚集体被认为在AD中的神经退行性过程起到重要作用。在3期临床试验中，lecanemab与安慰剂组相比，平均整体临床痴呆评定量表总评分（CDR-SB，评分越高意味着患者临床功能越低）的变化降低27%。
首款治疗PPD的口服药物：Zuranolone
适应症：产后抑郁症
8月4日，FDA批准Sage Therapeutics和渤健公司联合开发的Zuranolone上市，用于治疗女性产后抑郁症。这是首个获批用以治疗产后抑郁症（PPD）成人患者的口服疗法。
Zuranolone分子式
Zuranolone是一种神经活性类固醇γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体阳性别构调节剂。GABA系统是大脑和中枢神经系统（CNS）的主要抑制性信号通路，对调节CNS功能有重要作用。Zurzuvae靶向的是负责情绪、唤醒、行为和认知等功能的大脑网络。FDA的批准主要基于两项随机双盲、安慰剂对照的多中心研究结果，与安慰剂组相比，zuranolone组患者的抑郁症状明显改善，且在第42天（末次给药后4周）仍维持治疗效果。
首款双靶点激动剂肥胖治疗药物：Zepbound
适应症：肥胖、超重
11月8日，FDA批准礼来的Zepbound（Tirzepatide）上市，成为同类上市产品中首个双靶点激动剂（GIP/GLP-1）肥胖治疗药物。
Tirzepatide的作用机制
Zepbound是一款GLP/GLP-1受体双重激动剂，可同时激活GLP-1受体和GLP受体介导的信号通路，模拟GLP与GLP-1释放，通包括降低食欲、提高能量消耗、改善分泌胰岛素的beta细胞功能等多种机制达到降低体重的效果，每周注射1次。与II型糖尿病治疗药物 Mounjaro 具有相同的活性成分。Zepbound 的有效性使其脱颖而出。在临床研究中，它帮助人们在 72 周（16.5 个月）后平均减重 34 磅至 48 磅。大约三分之一使用高剂量的受试者体重减轻了25%。Zepbound带来的减重效果还触及了减轻与体重相关的医疗问题，这对于血压和胆固醇等慢性病的管理具有重要意义。
首款针对PNH的首个口服单药疗法：Fabhalta
适应症：成人阵发性夜间血红蛋白尿症
12月5日，FDA批准诺华的Fabhalta（iptacopan）上市，用于成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的治疗。这是首个获FDA批准的口服单药治疗成人PNH的药物。Iptacopan是诺华公司的重点研发项目之一，除了PNH，它在治疗IgA肾病的3期临床试验中也已达到主要终点，预计于2024年递交加速批准的监管申请。
IgAN临床试验评估的补体抑制剂概况及其作用部位
Fabhalta是一种first-in-class、靶向补体旁路途径B因子的口服抑制剂，作用于免疫系统的补体旁路途径中的近端通路，可全面控制血管内外的红细胞(RBC)破坏（血管内和血管外溶血[IVH和EVH]）。在临床试验中，大多数接受Fabhalta治疗的患者提高了血红蛋白水平（在没有RBC输注的情况下，血红蛋白水平与基线相比提高≥2g/dL），并且几乎所有接受Fabhalta治疗的患者未接受输血。该产品作用于C5末端通路的上游，同时控制血管内溶血和血管外溶血，弥补了抗C5抗体的不足，同时为患者提供了口服单药的选择。
首款CRISPR基因编辑疗法：Casgevy
适应症：镰状细胞病12月8日，Vertex与CRISPR联合开发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（Exa-cel）获FDA批准上市，用于12岁及以上输血依赖性地中海贫血患者或伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病患者，这是全球首款获批上市的CRISPR基因编辑药物。同日，FDA还批准了蓝鸟生物的一款基因疗法Lyfgenia（Lovo-cel）上市，同样用于12岁及以上伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病患者的治疗。
转录因子BCL11A在介导γ-珠蛋白抑制中的作用
Casgevy是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞可以产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。因此，Casgevy有可能缓解TDT患者的输血需求，并减少SCD患者的疼痛和血管闭塞性危象（VOC）。
Lyfgenia基因治疗过程
Lyfgenia是一款基于慢病毒的用于治疗镰状细胞贫血病的自体干细胞疗法，通过慢病毒载体将具备功能的人βA-T87Q-珠蛋白基因拷贝至取自患者体内的造血干细胞中，再将这些干细胞回输到患者体内，使其自主生成β-珠蛋白，从而消除或大幅降低继续输血需求。
FDA注册药物数量和创新性在2023年呈现回暖状态，这为医药领域的继续发展注入了一剂强心针。无论是针对主流抗肿瘤药物的研发，还是受关注度提高的小众罕见病领域的创新治疗，各类新型疗法，比如细胞治疗、基因编辑等都不断刷新着我们对治疗方式的认知，为更多患者带来了崭新的希望。未来是一份机遇，也是一场挑战。对于医药行业从业者而言，研发要求也在不断提高。面对日益复杂且充满挑战的研发环境，积极引入切合实际的工具和先进技术，已成为医药创新领域不断前行的紧迫任务。例如利用适用的、先进的动物模型将大大提高临床前研发效率，更为关键的是可提供可靠、准确的实验数据，为新药研发奠定坚实基础。
南模生物专业从事模式动物开发20余年，拥有当前主流新药研发靶点的现货模型：
更多模型或定制需求，可咨询南模生物官方公众号或拨打400-728-0660热线，我们有专业团队为您竭诚服务。
附表1：2023年CDER批准新药
附表2：2023年CBER批准新药
Reference：
[1] Peggion C,et al. SOD1 in ALS: Taking Stock in Pathogenic Mechanisms and the Role of Glial and Muscle Cells. Antioxidants (Basel). 2022;11(4):614.
[2]Rodríguez-Merchán EC, et al. Gene Therapy in Hemophilia: Recent Advances. Int J Mol Sci. 2021;22(14):7647.
[3]McDade E, et al. Lecanemab in patients with early Alzheimer's disease: detailed results on biomarker, cognitive, and clinical effects from the randomized and open-label extension of the phase 2 proof-of-concept study. Alzheimers Res Ther. 2022;14(1):191.
[4]Sinha R, et al. Efficacy and Safety of Tirzepatide in Type 2 Diabetes and Obesity Management. J Obes Metab Syndr. 2023;32(1):25-45.
[5]Caravaca-Fontán F, et al. Targeting complement in IgA nephropathy. Clin Kidney J. 2023 Dec 4;16(Suppl 2):ii28-ii39.
[6]Frangoul H, et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. N Engl J Med. 2021 Jan 21;384(3):252-260.
[7]Kanter J, et al. Lovo-cel gene therapy for sickle cell disease: Treatment process evolution and outcomes in the initial groups of the HGB-206 study. Am J Hematol. 2023;98(1):11-22.
你也可能感兴趣
Cre-ERT2在无Tamoxifen诱导的情况下，在细胞质内处于无活性状态；当Tamoxifen诱导后，Tamoxifen的代谢产物4-OHT（雌激素类似物）与ERT结合，可使Cre-ERT2进核发挥Cre重组酶活性。
查看
