世界肾脏日 | 肾病研究小鼠模型汇总~
据数据显示，全球约8.5亿人受肾脏疾病困扰，慢性肾病每年导致至少240万人死亡，我国尿毒症患者已超150万，且以每年12-15万例的速度增长。在今天这个特殊的日子，小编为大家介绍几种常见的慢性肾病和相应的研究模型。
/ 慢性肾病概述 /
慢性肾病（chronickidneydisease，CKD）是由各种原因导致的肾脏结构、功能异常超过3个月的一类进展性疾病。基于肾小球滤过率（eGFR），CKD可分为1～5期，用以评估疾病进展情况。
CKD是沉默的疾病，多数CKD患者早期无临床症状，但随着CKD进展，肾功能降低，可出现多种临床症状，如白蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管相关病变、肾组织学异常等。
图1. 慢性肾脏疾病（CKD）患者的临床表现[1]
依据肾脏损伤病因，CKD可大致分为三大类：原发性、继发性和遗传性。原发性CKD病因不明，具有显著的人种差异和遗传倾向，如lgA肾病；继发性CKD是由其他系统疾病引起的肾病损伤，常见于糖尿病、系统性红斑狼疮等患者，如糖尿病肾病、狼疮性肾炎；遗传性CKD是由遗传基因突变所致，如Alport综合征、多囊肾病。
图2. 慢性肾脏病的分类[2]
lgA肾病
免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，也是我国最常见的肾小球疾病，占原发性肾小球肾炎的30%~40%。
IgA肾病的病理机制还未完全明确，目前被广泛接受的理论认为，IgA肾病是多种机制共同导致的，而非单一机制，被称为“多重打击假说”，此假说有4个环节：
①异常糖基化IgA1，进而生成Gd-IgA1；
②被循环系统中抗聚糖的自身抗体识别；
③导致肾炎的免疫复合物沉积在系膜区；
④激活系膜细胞。
图3.IgA肾病发病机制示意图[3]
关于IgA肾病的新药研发方向可分为四大类：糖质激素类、靶向血管内皮素系统类、靶向B细胞免疫通路类和靶向补体系统类，涉及了较多的信号通路以及相关靶点。
为满足IgA肾病临床前研究需求，南模生物自主构建了IgA肾病小鼠模型和一系列相关人源化小鼠模型，可用于IgA肾病药物的药效评估和安全性评价，详细模型信息见文末表格。
糖尿病肾病
糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD），又称糖尿病肾小球硬化症，是糖尿病常见的慢性微血管并发症，其特点以肾小球血管受损、硬化为主，形成结节性病变，进而出现肾功能的异常，最终形成终末期肾病。
在全世界范围内，糖尿病肾病已经成为终末期肾脏病的主要原因。由于糖尿病肾病发病机制复杂，至今尚未完全阐明，目前缺乏特异性的、有效的治疗手段。建立理想的糖尿病肾病动物模型，深入探讨其病因、发病机制和病理生理改变，对临床防治该疾病具有重要意义。
图5. 糖尿病肾病的发展进程[5]
根据造模原理的不同，糖尿病肾病动物模型可分为诱导型、自发型、转基因型这3类。其中，后两类动物模型与人类糖尿病肾病最为接近，是相对理想的实验模型。但受获取难度大、技术要求高、价格昂贵等因素的影响，应用受到了限制。因此，大多数实验选用诱导型模型，建立原理是通过损伤动物的胰岛细胞导致胰岛素缺乏从而引起实验性糖尿病或高血糖，随着病程的进展形成糖尿病肾病。
表1.常见糖尿病肾病小鼠模型的特点[6]
GFR：肾小球滤过率；GBM：肾小球基底膜；NR：未见报道；–：无；+：轻度；++：中度；+++：重度。
关于糖尿病动物模型的详细介绍可查阅我们的往期推文：国际糖尿病日！这些糖尿病动物模型有大用！
狼疮性肾炎
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是我国常见的自身免疫病之一，可导致多组织和器官的损害。狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是肾小球肾炎的一种，是SLE最严重的脏器损伤之一，严重影响SLE患者的预后。多达半数的SLE患者最终会出现临床明显的肾脏病，多达10%的LN患者会进展为终末期肾病。
SLE的发病机制复杂，目前仍未完全明确。现有证据表明，机体对内源性核酸物质的免疫耐受丧失，导致自身抗体和免疫复合物的形成和沉积，是LN发病的重要环节。此过程涉及固有免疫系统和适应性免疫系统的多种免疫细胞的异常和失调，如中性粒细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等，它们分泌的多种炎症因子交织成复杂的网络，最终导致LN病情的进展和恶化。因此，针对潜在LN发病机制靶点的生物制剂正在逐渐出现。
图6. 狼疮性肾炎的发病机制[8]
基于对发病机制的理解，SLE和/或LN治疗的潜在治疗靶点包括：B细胞表面配体（如BAFF、CD19和CD20）、免疫共刺激分子（如CD40L、CTLA4和ICOSL）、细胞因子（IL-6、IFNγ和IFNα）、胞浆和胞内核酸传感器以及其他介体（如Fcγ受体（FcγR））等。为助力LN药物研发，南模生物自主构建了多种SLE/LN相关靶点人源化小鼠模型，可用于SLE/LN疾病相关靶向药药效评价，详细模型信息见文末表格。
图7. 狼疮性肾炎生物制剂的治疗靶点[9]
Alport综合征
Alport综合征（Alport syndrome，AS），又称眼-耳-肾综合征，是一种遗传性肾小球疾病，其特征是血尿、肾功能衰竭、听力损失、眼部损害和基底膜中IV型胶原成分异常。AS是遗传性肾功能衰竭的第二大常见原因，仅次于常染色体显性多囊肾病，至少每5,000人中就有1人患病。AS由编码Ⅳ型胶原蛋白α3、α4、α5链的COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突变所致，目前仍缺乏有效的治疗手段。
图8. Alport综合征肾脏病理学特征[10]
2019年，日本实验室构建了X连锁的Alport疾病模型，用同源重组的方法引入人类相应突变（R471X）构建了COL4A5无义突变的小鼠，使该蛋白无法正常表达。对尿液的检测发现R471X小鼠的蛋白和肌酐水平显著高于正常组；血液中总蛋白没有显著差异，但是血液中的尿氮和尿肌酐出现明显的提升。受此启发，南模生物自主构建了Col4a5点突变小鼠，可用于Alport疾病发病机制研究及相关药物药效评价。部分数据如下：
图9. Col4a5-R471X点突变小鼠尿液（A）和血浆（B）生化指标测定结果（n=3/组，21周龄）。
图10. Col4a5-R471X小鼠在Ramipril治疗期间尿液（A）和血液（B）生化指标的影响（开始治疗时小鼠为6周，每组雄性4-5只，雌性4-5只）。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)
更多数据信息，可点击往期推文：慢性肾病中的隐匿杀手——Alport综合征
多囊肾病
多囊肾病（polycystic kidney disease，PKD）是一组以常染色体显性遗传（ADPKD）或隐性遗传（ARPKD）的人类单基因疾病。PKD主要局限于肝脏和肾脏，发生于从儿童到老年人的不同年龄段。在儿童和成人中，ADPKD和ARPKD是最常见的遗传性肾病和终末期肾病的主要原因。ADPKD是由PKD1（85%）或PKD2（15%）突变引起的，而ARPKD是由PKHD1基因突变引起的。
图11. 多囊肾病的病理学改变[11]
遗传性PKD虽然复杂多样，但通常是由单个基因的单一突变引起的。因此，基因工程小鼠模型被广泛用于模拟人类PKD。由于Pkd1基因敲除杂合子只形成少数包囊，而纯合子不能存活，条件性敲除可能是更好的选择。基于此，南模生物自主构建了Pkd1条件性敲除的小鼠，通过与组织特异性Cre工具鼠交配，可用于多囊肾病的研究，详细模型信息见文末表格。
表2. ADPKD小鼠模型汇总[12]
南模生物慢性肾病相关动物模型
南模生物自主构建了多种基因修饰小鼠，可用于IgA肾小球肾炎、糖尿病肾病、Alport综合征等多种慢性肾病的基础研究或药物筛选，详细模型信息见下表：
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除上述基因修饰小鼠外，南模生物还通过腺嘌呤诱导和5/6肾切除诱导了CKD模型。部分数据如下：
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关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
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