Nature│南模生物助力实现体外重构减数分裂DSB形成过程

北京时间2025年2月19日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心童明汉课题组联合上海交通大学医学院附属新华医院黄旲团队，在国际顶尖学术期刊Nature发表题为“In vitro reconstitution of meiotic DNA double-strand break formation”的突破性研究成果。该研究成功构建出具有催化活性的SPO11-TOP6BL蛋白复合体，并完整再现了减数分裂过程中DNA双链断裂（DSB）的形成机制，为解密生命遗传的核心过程——同源重组建立了关键实验平台。

南模生物为该研究提供了Spo11-D277N（NM-KI-241342）点突变小鼠。

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作为有性生殖的核心环节，减数分裂通过同源染色体间的遗传物质交换，既保证了物种遗传多样性，又确保了染色体精确分离。这一过程始于程序性DSB的形成：1997年科学家发现Spo11蛋白是酵母减数分裂中催化DSB形成的关键酶，但其在哺乳动物中的活性机制及体外重构难题，始终是领域内悬而未决的"圣杯级"挑战。
研究团队突破性地采用体外蛋白表达纯化技术，成功获得小鼠SPO11-TOP6BL功能复合体。通过凝胶层析、交联质谱等多维技术解析，证实该复合体以异源二聚体为主要存在形式，并首次在体外重现其切割DNA双链的酶活性。尤为关键的是，研究团队捕捉到SPO11蛋白共价结合DNA断裂5'末端的特征性现象，这一发现完美印证了体内减数分裂DSB形成的分子特征。


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Fig1. Histological analysis of testes and ovaries from Spo11DN/+ and Spo11DN/DN mice.

此外，该研究还发现，SPO11-TOP6BL复合体切割DNA 活性依赖于Mg2+/Mn2+，但不依赖于ATP，不同于拓扑异构酶VI活性依赖ATP/Mg2+的特征。更进一步，点突变 SPO11的Mg2+结合残基导致SPO11-TOP6BL复合体DNA双链切割活性显著降低；相应的一个 Mg2+结合残基点突变小鼠表现为减数分裂障碍，无DSB形成，其表型与 Spo11 完全敲除小鼠一致。


值得关注的是，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Scott Keeney团队、比利时法语鲁汶大学Corentin Claeys Bouuaert团队分别在Nature上发表了背靠背文章“Reconstitution of SPO11-dependent double-strand break formation”和“SPO11 dimers are sufficient to catalyse DNA double-strand breaks in vitro”。加州大学圣迭戈分校专家在专题评述中指出，这三个独立研究团队共同实现了减数分裂研究领域的重大突破（"a big break"），标志着该领域正式迈入"研究新纪元"。
该研究由分子细胞卓越中心汤辛哲博士和胡泽涛博士共同主导实验，获得蔡刚教授、李典范研究员等十余位专家的技术支持，以及国家蛋白质科学研究（上海）设施等顶尖平台的支撑。研究得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划等项目的联合资助，充分彰显我国在基础生命科学领域的创新实力。
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