2022已尘埃落定，在这一年里经济衰退蔓延全球，医药行业裁员、缩减研发管线的新闻未曾间断，更有一些创新药企倒在资本寒冬之下，黯然退场。但我们可以看到医药人并没有停下创新的脚步，无论是颠覆性的创新型疗法，还是小众的罕见病领域，在2022年都有里程碑式的突破发生。本文，让我们透过近日FDA公布的2022新药年度获批报告，看看当下新药的创新方向。

美国FDA药物评价和研究中心（CDER）2022年一共批准了37款新药（分子实体+新生物制品），从获批的新药数量上看，这个成绩在近10年里并不算好。但从创新性上看，2022年共有20款新药属于“first-in-class”疗法，占比（54.1%）为近10年高值，创新的脚步并没有停滞；而从类别上来看，抗肿瘤药物依然占据主导地位，共28款抗癌新疗法，包括靶向、免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫疗法等，其次是神经系统类和皮肤类药物，多种罕见病也迎来了新的治疗方案。由于篇幅有限，本文在此挑选一些重磅新药进行介绍。

CDER’s Annual Novel Drug Approvals: 2013–2022

全球首款TCR疗法：Kimmtrak

2022年1月，FDA批准首个T细胞受体（TCR）疗法Kimmtrak（tebentafusp）上市，它可用于治疗HLA-A*02:01阳性晚期葡萄膜黑色素瘤，葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种高度侵袭性、毁灭性的疾病，生存率很低，历史上曾导致许多患者在发生转移后一年内死亡。

Kimmtrak原理图

Kimmtrak是Immunocore公司开发的靶向gp100的双特异性蛋白，由具有高亲和力的可溶性TCR和与T细胞表面CD3受体结合的效应结构域融合而成。Kimmtrak的活性药物成分为tebentafusp，该蛋白一端是工程化改造的高亲和力T细胞受体（TCR）结合域，可以靶向肿瘤细胞表面的gp100，这是一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的谱系抗原；另一端靶向T细胞表面CD3的单链抗体片段（scFv）。这样tebentafusp就架起了肿瘤细胞和T细胞之间的一座桥梁，形成免疫突触, 激活T细胞并释放溶解性颗粒，导致癌症细胞死亡。

全球首款眼科双抗药物：Vabysmo

2022年1月，FDA批准基因泰克公司的Vabysmo（faricimab）上市，这是首款获FDA批准治疗这两种眼科疾病的双特异性抗体，它可用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME），这两种疾病是成年人主要的视力丧失原因。

Faricimab结构示意图

作为一款双特异性抗体，Vabysmo同时靶向阻断两条致病关键通路——血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮生长因子-A（VEGF-A），这两种通路都能破坏血管的稳定性，使血管发生渗漏，增加炎症的发生，从而诱发多种可导致视力丧失的视网膜疾病。同时靶向这两条通路可以起到一定的互补作用，因此Vabysmo有望稳定血管，改善患者的视力。

首款国产CAR-T细胞疗法：Carvykti

2022年2月，FDA批准传奇生物和强生合作开发的BCMA CAR-T疗法Carvykti（cilta-cel）上市，这是首款获得FDA批准的国产CAR-T疗法，它可用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）被认为是不可治愈的血液肿瘤，是由于骨髓中的浆细胞过度增殖导致的恶性疾病。

BCMA CAR-T细胞疗法原理

Carvykti由金斯瑞旗下子公司传奇生物自主研发，是一种结构差异化的CAR-T细胞疗法，选择 4-1BB 作为共刺激域，并采用慢病毒做载体，其胞外设计了两个靶向 BCMA 的单域抗体，因此具有更强的亲和力。该药物获得FDA的突破性疗法认定和优先审评资格，是中国首个获得突破性疗法资格的药物。

首款LAG-3免疫复方制剂：Opdualag

2022年3月，FDA批准BMS的Opdualag上市，这款产品由抗LAG-3单抗Relatlimab与抗PD-1单抗Nivolumab组成，用于治疗不可切除或转移性的黑色素瘤。黑色素瘤是最常见的一种皮肤癌，其特征是位于皮肤中的色素生成细胞不受控制地生长，具有极强的侵袭性和转移性，曾一度被称为“癌王”。

LAG-3可与MHC II、Galectin-3、LSECtin和FGL1结合

Relatlimab的上市使LAG-3成为继PD-1和CTLA-4之后，第三个成功应用于临床的免疫检查点。LAG-3被发现的第一个配体是抗原提呈细胞上的MHC II类蛋白，传统观点认为，与PD-1类似，阻断LAG-3与MHC II之间的相互作用即可恢复T细胞活性；并且PD-1×LAG-3双特异性抗体可以同时阻断单个T细胞上的两种免疫检查点，提高了协同作用的可能性，而这一优势是分别靶向PD-1和LAG-3两种单抗联用不具备的。但是后续研究发现LAG-3的作用机制比较复杂，它的配体包括MHC II、Galectin-3、LSECtin、FGL1等关键蛋白，还需进一步研究LAG-3对于机体的影响。目前，LAG-3仅批准了黑色素瘤一个适应症，LAG-3在其他疾病领域的表现仍待观察。

重磅糖尿病新药：Mounjaro

2022年5月，FDA批准礼来葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂Mounjaro（tirzepatide）上市，这是近10年降糖药的新代表。2型糖尿病是糖尿病的最常见形式，在美国有超过3000万人患有2型糖尿病，中国更是糖尿病第一大国，患者人数高达1.2亿人。

tirzepatide的潜在作用机制

Mounjar是一款双重激动剂，每周给药一次，通过同时激活GIP与GLP-1受体来改善血糖的控制；此外，Mounjaro的给药方式也很特别——采用礼来专利的自动注射器装置，可以实现患者视觉上的“无”针头化给药。从临床实验的结果看，与当前糖尿病领域的霸主司美格鲁肽相比，Mounjar的降糖减重效果更好，有望成为后续降糖领域的核心竞争者。

ADC神药Enhertu再批新适应症

2022年8月，美国FDA批准第一三共/阿斯利康的Enhertu（DS8201, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）的扩展适应症，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且此患者之前接受过全身治疗。Enhertu是首个在美国获批用于HER2突变NSCLC的药物。全球肺癌发病人数持续增高，在男性、女性最常见的恶性肿瘤中分别居首位及第二，而其死亡率在男性女性中均排名首位。

T-DXd相较于T-DM1的优势

Enhertu是2022年当之无愧的多癌种“战神”，不仅在HER-2阳性乳腺癌疗效上一骑绝尘，也在胃癌、肺癌等其他HER-2实体瘤领域也大放异彩。实际上，Enhertu并非首款上市的HER2靶点ADC，但它的疗效却比首款ADC（T-DM1, DESTINY-Breast03）强上一倍有余。Enhertu的成功得益于其独特的ADC设计，它通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内。

全球首款TYK2抑制剂：Sotyktu

2022年9月，FDA批准BMS的TYK2抑制剂Sotyktu(Deucravacitinib)上市，这是全球首款获批上市的TYK2抑制剂，用于治疗斑块状银屑病。银屑病是个常见大众病，全球估计有一亿患者，市场广阔。

Deucravacitinib作用机制

Deucravacitinib是一款具有独特作用机制的口服高选择性酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂，也是近10年中重度银屑病口服疗法的首个创新药物。TYK2是一种细胞内信号激酶，能够介导L-23、IL-12、I型干扰素（IFN）的信号传导，这些细胞因子是参与炎症和免疫反应的天然细胞因子。Deucravacitinib通过选择性与TYK2蛋白调控结构域结合，使TYK2处于失活状态，干扰IL-23、IL-12和IFN等多种关键细胞因子的信号传导；且在治疗剂量下Deucravacitinib不会抑制JAK1、JAK2或JAK3，进而避免相关心血管或静脉栓塞等不良事件的发生。

首款GPP抗体药物：Spevigo

2022年9月，FDA批准Boehringer Ingelheim的Spevigo（spesolimab）上市，这是一款靶向IL-36R的人源化单克隆抗体，用于治疗泛发性脓疱性银屑病（GPP）。GPP是由中性粒细胞(一种白细胞)在皮肤中积累引起的，会导致全身出现疼痛的无菌脓疱，如果不及时治疗，可能会因脓毒症和多系统器官功能衰竭等并发症而危及生命。

Spevigo是一种新型人源化选择性抗体，可阻断白细胞介素-36受体（IL-36R）的激活，这是免疫系统内的一种信号通路，参与多种自身免疫性疾病的发病机制，包括泛发性脓疱型银屑病。此外，spesolimab也正被研究，用于预防泛发性脓疱型银屑病发作和治疗其他中性粒细胞皮肤病，如掌跖脓疱病（PPP）和化脓性汗腺炎（HS）。

最贵药物：Hemgenix

2022年11月，FDA批准CSL Behring/Unique的Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）上市，这事首个获批治疗B型血友病的基因疗法。B型血友病是一种出血性遗传病，病人因为先天遗传的基因缺陷，肝脏无法制造凝血因子IX，会出现血液凝固障碍，一点轻微的外伤便会出血不止。据悉，该药每剂的价格高达350万美元，刷新了全球药物售价记录。

基因疗法Hemgenix原理

Hemgenix是一款一次性基因治疗产品，该疗法以腺相关病毒(AAV)为载体，通过静脉输注形式递送B型血友病所缺乏的凝血因子IX，在肝脏中表达并产生因子IX蛋白，增加因子IX的血液水平从而限制出血发作。值得一提的是，传统的B型血友病治疗方式为补充治疗，即通过频繁静脉注射的方式补充凝血因子IX，而基因治疗能够使得患者像健康人一样产生足够的凝血因子IX，无需重复输注，或能让患者卸下一生的重担。

首款CD20/CD3双抗：Lunsumio

2022年12月，FDA批准罗基因泰克的Lunsumio上市，这是治疗非霍奇金淋巴瘤的首个CD20/CD3双抗，用于治疗经过2种或更多种前期系统治疗后复发或难治性的滤泡性淋巴瘤(FL)成年患者。全球每年约有超过10万人新确诊滤泡性淋巴瘤，Lunsumio提供了一种无需化疗、现货型的肿瘤治疗选择。

CD20/CD3双抗作用原理

Lunsumio是一款靶向CD20/CD3的双特异性抗体，旨在靶向B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3，通过双重靶向激活并重定向患者现有的内源性T细胞，并将细胞毒性蛋白释放到B细胞中来消除恶性B细胞。Lunsumio在其关键试验中，达到80%的客观缓解率和60%的完全缓解。

南模生物相关动物模型

FDA的这份答卷让我们感受到了创新的加速，无论是主流的抗肿瘤药物，还是小众的罕见病领域，新型的疗法都在革新我们对既往治疗的认识，这给无数的病人带来了新的选择，而对一部分罕见病群体来讲更是从无药可救到有药可依的跨越。但对于我们医药行业从业者来讲，面对的就是一个越来越卷的研发环境，这时候如果有一款合适的动物模型，就能让我们在临床前的研发阶段节约时间，占据主动！南模生物专业从事模式动物开发20余年，拥有当前主流新药研发靶点的现货模型，部分模型信息见下表：

注：更多品系及验证数据见南模生物官网

附表：FDA 2022批准新药列表（FDA2022新药年度报告原文可点击阅读原文下载）