不是其他动物养不起，实在是人源化小鼠更有性价比。说起小鼠，作为一种优秀的模式动物，它们在癌症、代谢、神经等多个领域都为我们的科学研究提供了宝贵的信息。然而由于我们与小鼠之间存在着明显的物种差异，利用传统小鼠模型进行药物临床前实验后，所得到的结果往往不能很好地适用于人体。正所谓时势造英雄，人源化小鼠模型应运而生，所向披靡。拥有一款合适的靶点人源化小鼠，不但能提高我们临床前数据的有效性，还能大大节约临床前的研发周期。

为满足市场对人源化小鼠的巨大需求，南模生物依托经验丰富的基因编辑团队，经过多年自主研发，推出了药物靶标人源化动物模型资源库U-HuDTMbase^®。目前，U-HuDTMbase^®已拥有涵盖C57BL/6、BALB/c、M-NSG等多个背景品系的500多种靶点人源化小鼠模型，基本实现了肿瘤、代谢、免疫、炎症等热门靶向药物研究领域的全面覆盖。本文小编就带大家详细了解下靶点人源化小鼠的方方面面。

靶点人源化小鼠是什么：

小鼠的基因组与人类高度相似，而且更容易进行基因工程改造，因此小鼠成为了模拟人类生物学特性的理想选择。目前新药研发大部分是靶向药物，小鼠和人类分子靶标同源性存在差异，将会影响药效检测的结果，为提高临床前数据的可靠性，需要选择在某些方面更“接近”人类的动物模型。比如使用人源化小鼠模型。

人源化小鼠是携带具有功能的人类基因、细胞、组织、器官、免疫系统或微生物的小鼠模型。南模生物U-HuDTMbase®资源库主要提供基因靶点人源化小鼠模型，即利用ES细胞打靶、CRISPR-Cas9等基因编辑技术，将相关的人源目的基因敲入小鼠基因组内，使其表达人类基因或特定的人类基因变体，甚至使小鼠具有某些与人类生物学相关的特性或功能，所构建的靶点人源化小鼠模型。

靶点人源化小鼠的应用：

靶点人源化小鼠的应用领域相当广泛，可用于研究人类基因的功能、相关疾病，推动个性化医疗研究，也可用于深入探究生物医学领域，支持临床治疗方法的研发等。

l 基因功能研究：

用于研究特定人类基因的功能，了解其在生理和病理中的分子机制等作用机理。

l 疾病研究：

用于模拟人类疾病，如癌症、遗传疾病、心血管疾病等，帮助破译其致病原理，研究疾病机制和测试新的治疗方法，为药物的开发指引方向。

l 药效药代测试：

用于评估药物的有效性和安全性，检测药物的药物代谢动力学，帮助筛选潜在的新药物候选者。

l 免疫学研究：

用于研究免疫系统的功能，帮助提高在小鼠模型中建立人类免疫系统的效率。

l 个性化医学研究：

有助于研究个体基因变异对药物反应和疾病风险的影响，为个性化医学提供临床前数据支持。

目前，大部分研发中的新药为靶向类药物。确定靶向特定疾病有关的靶点分子是现代新药开发的基础。以下介绍部分近年来较为热门的靶点：

CD40与CD40L

CD40是一种Ⅰ型跨膜蛋白，是连接固有免疫和适应性免疫的重要免疫细胞通讯介质。CD40在B细胞和髓系细胞等中表达，也存在于内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、某些类型的肿瘤细胞等上。CD40L是CD40的天然三聚体配体。

作为一对共刺激分子，它们在细胞表面相互作用后，通过在细胞内膜中募集TNFR相关因子促进细胞内信号传导，从而激活不同的信号通路。它们参与机体的体液免疫和细胞免疫反应：在B细胞的活化、增殖与分化、抗体产生等过程具有关键作用；参与T细胞活化以及效应性细胞因子的分泌过程的调节。同时，它们也有助于记忆细胞的分化以及抗体的产生，调控免疫应答。

在相关药物方面，CD40已成为B细胞淋巴瘤的治疗靶标。例如：CD40单克隆抗体lucatumumab对晚期霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤具有一定的抑制作用。在B细胞淋巴瘤中，dacetuzumab（SGN-40）在体外内实验中都对恶性细胞显示出有效的抗增殖和促凋亡活性。CD40免疫治疗已经成为一种有前途的抗癌治疗策略。

图1 CD40的相关细胞信号通路 （Vonderheide R.H., 2007）

PD-1与PD-L1

鼎鼎大名的PD-1与PD-L1，仍然具有不凡的热度。PD-1（程序性死亡分子-1）是一种受体蛋白，通常存在于人类免疫系统的T细胞、B细胞和其他免疫细胞上。PD-1的主要生理作用之一是抑制过度的免疫反应。

PD-1与PD-L1是一对负性共刺激分子。PD-1可以通过与其配体PD-L1结合来抑制T细胞的活性，防止过度的免疫反应。某些肿瘤细胞和病原体也利用PD-L1来逃避免疫系统的检测和攻击。它们可以通过表达PD-L1来与PD-1受体相互作用，从而抑制免疫系统对它们的攻击。

PD-1的机制在抗肿瘤免疫治疗中尤为重要。抗PD-1药物，例如，帕卢珠单抗和尼伯特胺，可以阻断PD-1与PD-L1的相互作用，从而解除T细胞的抑制，增强它们对肿瘤细胞的攻击。这些药物已在多种癌症类型中证明具有显著的疗效，成为肿瘤免疫治疗领域的重要进展。通过解除PD-1的抑制作用，抗PD-1药物有助于增强免疫系统对癌症细胞的反应，从而提高治疗效果。

图2 PD-1对T细胞主要信号通路的影响（Boussiotis Vassiliki A., 2016）

IL-33

除上述免疫检查点靶点以外，细胞因子靶点也在靶向药的研发过程中扮演了重要的角色。例如，白细胞介素33（IL-3）是一种来自IL-1家族的组织源性核细胞因子，参与调控内稳态和炎症发生发展过程。IL-33在体内的主要靶点是组织免疫细胞，如肥大细胞、第2组固有淋巴样细胞（ILC2）和调节性T细胞（Tregs）。ST2是其特异性受体。

IL-33-ST2行使细胞间信号传导的功能，参与多种疾病，如过敏、特应性皮炎、严重哮喘、溃疡性结肠炎以及慢性阻塞性肺疾病的发生发展，是一个具有前景的药物靶点。在肿瘤药物研究方面，IL-33可以通过影响肿瘤微环境（TME）进而达到促或抑肿瘤作用。近年，抗IL-33单抗如Itepekimab、Torudokimab，抗ST2抗体9MW1911等药物研发都初露头角。

图3 IL-33在调节肿瘤微环境（TME）中的抑肿瘤和促肿瘤作用（Wen Jie Yeoh, 2022）

南模生物专注于模式生物领域，累计二十余年经验，以基因修饰动物模型研发为核心，针对多种药物靶点设计了人源化小鼠模型，正广泛用于临床前药效药代的效果评估。模型信息见下表。

*补充说明：产品状态以实际咨询为准

详情请咨询南模生物官方网站www.modelorg.com，或拨打400-728-0660在线咨询。