CLDN18.2丨肿瘤免疫治疗赛道的黑马
近日，国内两款靶向CLDN 18.2的产品接连获批临床，这一进展，让CLDN 18.2靶点再次引起了人们的瞩目。CLDN18.2 (Claudin18.2)是一种胃特异性膜蛋白，是目前研究得最为透彻的Claudin家族蛋白。该靶点在胃癌和胰腺癌这两种癌种中表达上调，目前靶向CLDN18.2靶点的研究中多以胃癌为主。
Claudins
1998年，日本京都大学的研究人员Mikio Furuse和Shoichiro Tsukita首次发现并命名了Claudins。Claudins 是存在于上皮细胞和内皮细胞紧密连接中的整合素膜蛋白，构成了细胞旁屏障和孔，控制上皮细胞间细胞间空间分子的流动。它们有四个跨膜结构域，其中N端和C端都在细胞质中。
Fig.1 General scheme of the claudin protein structure
包括转录变体在内，已有27个哺乳动物Claudins基因被报道。至少有24个在人类中被发现，由HUGO基因命名委员会指定的Claudins的官方基因名称，如下表所示
CLDN18.2
人类CLDN18基因有两个可选的第一外显子，产生了两个不同的蛋白异构体CLDN18.1和CLDN18.2(CLDN18.1和CLDN18.2胞外区1中仅存在8个氨基酸差别)。两个亚型具有不同的谱系功能，CLDN18.1主要表达于肺组织，而CLDN18.2则主要表现出胃特异性。
Fig. 2 Genomic structure of the CLDN18 locus
CLDN18.2蛋白作为一种高度选择性的胃谱系标记物，表达于短周期分化细胞，不表达于胃黏膜的干细胞区。但在多种肿瘤(胃癌、肺癌和胰腺癌等)中频繁异位激活和过表达，这种限制表达使其成为恶性肿瘤免疫治疗的理想靶点。
Fig. 3 Immunohistochemistry of normal human tissues with CLDN18.2 antibodies.
Fig.4 Immunohistochemistry of tumor tissues with CLDN18.2 antibodies
CLDN18.2靶向药物研发现状
2021年6 月 16 日，CDE 官网显示，石药集团巨石生物的 1 类新药SYSA1801 注射液（靶向Claudin18.2 的 ADC 产品）获批临床， 2021年6月11日，礼新医药Claudin 18.2抗体获批进行临床试验。根据 Insight 数据库，当前国内有 13 个靶向 Claudin 18.2 的生物药在研，详见下表。
Table 2 Claudin18.2 国内进入临床的项目（截至 6 月 16 日，来源：Insight数据库）
南模生物CLDN18.2人源化细胞系
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