Glypican-3（GPC3）基因位于Xq26染色体上，也被称为DGSX、GTR2-2、MXR7、OCI-5、SDYS、SGB、SGBS和SGBS1，编码GPC3蛋白。GPC3是一种与癌症相关的糖蛋白，属于肝素硫酸蛋白多糖家族。其核心蛋白由580个氨基酸组成，大小约为70 kDa，通过糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚定连接在细胞膜上，C端附近连接有两个肝素硫酸（Heparan Sulfate，HS）侧链。弗林蛋白酶（Furin Protease）处理后该蛋白可被切割成大约40KDa的N端可溶性蛋白（sGPC3）和30KDa C端膜蛋白。

图1 细胞膜上GPC3的示意图^[1]

GPC3是细胞外基质（extracellular matrixc，ECM）的重要组成部分，可以与多种生长因子、趋化因子和细胞因子相互作用，在细胞膜表面形成浓度梯度，从而促进这些配体与其相关受体的结合。GPC3通过调节Wnts、Hedgehogs、成纤维细胞生长因子-2 (FGF-2)和骨形态发生蛋白(BMPs)的活性在细胞生长和分化中发挥重要作用。

图2 HCC中GPC3的相关通路^[2]

肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）约占90%以上。GPC3在正常成人组织中几乎不表达，而在超70%的HCC组织中高表达，并以可溶性GPC3（sGPC3）的形式出现在HCC患者的外周血中。基于此，GPC3成为了HCC诊断与免疫治疗的理想靶标，并在抗体药物、抗体偶联药物（ADC）、细胞治疗等领域得到广泛研究。

GPC3靶向药物的研究历程并不顺利。罗氏最早开发的靶向GPC3的单抗-GC33，早期临床结果不如意。目前针对GPC3的药物研发主要集中在双特异性抗体，CAR-T细胞疗法，以及与其他治疗方案的联合疗法。

图3 HCC的GPC3靶向治疗策略^[2]

据不完全统计，全球处于在研阶段的靶向GPC3的药物有70余个，最高临床阶段为二期。涉及的药物类型包括抗体、抗体-药物偶联物（ADC）、放射性核素偶联药物（RDC）、CAR-T、肿瘤疫苗和重组蛋白等。适应症主要集中在肝细胞癌等实体瘤。

图4 全球部分在研靶向GPC3药物（数据来源于药渡）

南模生物长期致力于药物靶点人源化等模型研究领域，自主研发了GPC3人源化小鼠和细胞模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。此外，南模生物还研发了GPC3相关的基因敲除小鼠模型，以解决该基因的功能及机制研究需求，具体信息见下表：

GPC3人源化小鼠验证数据

Fig.1 Detection of GPC3 expression in kidney by RT-PCR. 

Wild type: only one band at 547 bp with primers F1/R1(mGpc3);

Heterozygous: one band at 547 bp with primers F1/R1(mGpc3) and one band at 219 bp with primers F2/R2(hGPC3). 

Abbr. M, DNA marker; HE, heterozygous; WT, wild type.

Fig.2 Detection of human GPC3 expression in brain in hGPC3 mice by WB. 

Abbr. M, marker; WT, wild type; HE, heterozygous; PC, positive control, Hep G2 cells.

南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。若您有相关需求，欢迎拨打400-728-0660热线或于微信公众号在线咨询，我们的专业团队将竭诚为您服务！