“淀粉人”？心衰？这一罕见病你值得了解
2024年3月4日，拜耳宣布通过投资3.1亿美元获得BridgeBio的Acoramidis在欧洲的独家商业化权益。曾有分析师预测，Acoramidis将是2024年十大最值得期待的药品之一，且最高年销售额有望突破十亿美元。而这款市场潜力巨大的药物，是用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病这一罕见病，今天的实鼠罕见就为大家介绍一下转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）是一种系统性淀粉样变性疾病，是一种进行性疾病，由转甲状腺素蛋白解离成单体并错误折叠为淀粉样物质后沉积在心肌间质所致。
ATTR-CM发病率估计不到1%，已于2018年被收录于《中国第一批罕见病目录》中，缺乏早期诊断的方法和有效的治疗措施，严重影响了患者的生活质量并危及生命。
TTR蛋白与其编码基因
转甲状腺素蛋白（TTR），曾被称为前白蛋白，由四种富含折叠的β单体组成，这些单体以四聚体形式循环，并作为甲状腺素和全视黄醇结合蛋白（RBP）的载体蛋白发挥作用。天然 TTR 四聚体主要由肝脏分泌到血液中，四聚体逐步分解成单体。而在分解过程中，部分单体变性从而错误组装成多种聚集体结构，导致组织功能障碍和 ATTR 淀粉样变性。
图1.ATTR 的病理生物学[1]
人类转甲状腺素蛋白基因存在于18号染色体上。根据TTR基因的序列，ATTR-CM可分为wtATTR-CM（无突变）或hATTR-CM（存在突变）。
WtATTR-CM疾病基本发病于老年阶段，诊断平均年龄为 74岁。而hATTR-CM发病时间跨度更大。已知的TTR基因突变体有100多种，以Val30Met突变最为常见，其次为Val122Ile突变。这些突变会破坏异源四聚体的稳定性，促使TTR单体的聚集。
ATTR-CM病程
ATTR-CM的自然病程包括进行性心衰，并发心律失常和神经系统疾病。与wtATTR-CM患者相比，hATTR-CM患者的临床病程变化更大。hATTR可表现为原发性心肌病或原发性周围神经和自主神经病变，有时伴有玻璃体混浊，并且存在同时包含心肌病和多发性神经病的混合表型情况。虽然周围神经病变和自主神经病变也可能可能发生在wtATTR中，但其严重程度不及hATTR。
图2.遗传型和野生型 ATTR-CM 的病程和预后[1]
ATTR-CM疗法
器官移植：
1）原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）是治疗hATTR最早且有效的方法，通过移植正常肝脏组织可以终止突变型TTR的生成。已经证实OLT能够延长hATTR-CM患者生存期，10年生存率为100%。但OLT的局限性很大，如移植后疾病仍可能进展（特别是非突变患者）、需要等待供体、长期免疫抑制治疗等均对患者造成负担。
2）多器官移植：少数ATTR患者在OLT同时进行了心脏或肾脏移植。肝脏和心脏/肾脏移植联合治疗的患者比仅移植肝脏的患者生存期可长5年。但多器官移植后仍然可能会发生神经病变缓慢进展。并且大部分患者年龄较高，实际生存期和预后效果都较差。
药物治疗：
目前，针对ATTR-CM致病机制的药物研发主要集中在三个方向：1）TTR mRNA敲低和/或沉默；2）稳定TTR四聚体；3）TTR淀粉样蛋白原纤维破坏和/或提取。
图3.治疗ATTR-CM的现有或在研疗法[1]
据不完全统计，进入临床申请以上的靶向TTR的ATTR-CM药物有8种，获批药物4种，具体情况如下表所示：
ATTR-CM相关动物模型
ATTR-CM related animal models
由于大多数核酸疗法均作用于人源TTR基因，考虑到动物和人在基因上的差异性，将小鼠基因进行人源化修饰将有助于加速靶向TTR的疗法迈入临床阶段。
南模生物长期助力罕见病基因治疗研究，构建了多种TTR人源化小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。此外，南模生物还构建了多种Ttr基因修饰小鼠，助力ATTR-CM疾病的相关机制研究需求。具体信息见下表：
验证数据：
hTTR：
图4. Detection of hTTR and mTTR expression in serum by ELISA (n=3).
Abbr. HE, heterozygous; WT, wild type.
hTTR-V30M(p.V50M)
图5. Detection of hTTR and mTTR expression in serum by ELISA (n=2).
Abbr. HE, heterozygous; WT, wild type.
南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。
Reference
[1]Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, Kelly JW, Maurer MS. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2019;73(22):2872-2891. doi:10.1016/j.jacc.2019.04.003
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