PSMA是一种II型跨膜糖蛋白，具有叶酸水解酶和N-乙酰-α连接的酸性二肽酶活性，由750个氨基酸组成，包括胞内区(19个氨基酸)、跨膜区(24个氨基酸)和胞外区(707个氨基酸)，其中胞外区是抗体、肽、RNA 适配体和小分子结合的主要位点，使得它成为靶向治疗的理想靶分子。

PSMA在正常前列腺组织和非前列腺癌组织（如泪腺、神经系统、十二指肠）中表达水平很低，但在前列腺癌组织中的表达比正常组织高100-1000倍，被认为是前列腺癌的理想的诊断和治疗靶点。此外，PSMA在其他实体肿瘤中也有表达，比如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等，但是在这些肿瘤中，PSMA分布于肿瘤血管而不是肿瘤细胞，因此，PSMA除了可以作为前列腺癌的治疗靶点，还可以作为许多肿瘤的抗血管治疗靶点。

 图1. PSMA结构^[2]

PSMA靶向疗法

目前，诸多企业开展了针对PSMA靶点药物的研发，放射配体疗法、ADC、双抗、CAR-T细胞疗法等相继登场，群雄逐鹿。 

作为癌症治疗的支柱之一，放疗在杀死癌细胞的同时也会损伤健康细胞，产生严重的副作用。而放射性配体疗法（RLT）将放射性同位素连接在能够与肿瘤特有的抗原相结合的分子上，使产生的放射线更集中在肿瘤组织局部，杀死癌细胞的同时减少对其他组织的损伤。前列腺癌是一种对放疗敏感的肿瘤，以PSMA为靶点的RLT则能增加放射性示踪剂在癌细胞内部的聚集，增强治疗效果。

诺华的Pluvicto全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法，它将PSMA-617与发射β射线的177Lu连接在一起，与表达PSMA的前列腺癌细胞结合后，177Lu释放的辐射能量会辐射并杀死肿瘤细胞。该药物于2022年3月获得FDA批准，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗。

图2. Pluvicto (177Lu-PSMA-617) 的作用机制^[4]

与传统的细胞毒药物相比，ADC避免了全身用药，降低了对非靶器官的毒性。抗体与PSMA特异性结合后，ADC通过PSMA介导的内化作用进入肿瘤细胞，连接物在细胞内低pH或溶酶体蛋白酶的作用下降解，从而释放药物杀死肿瘤细胞。

文章开头所提到的ARX517是目前唯一一款处于临床阶段的靶向PSMA的ADC药物，在PSMA单抗分子上用了两个合成氨基酸（非天然氨基酸）作为连接位点来提高连接稳定性，减少载荷提前释放带来的脱靶效应。目前，ARX517正在开展治疗晚期前列腺癌的I/II期APEX-01研究，以评估该药物在成人受试者中的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。

图3. ADC药物在前列腺癌中的作用机制^[5]

双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）是近几年广受关注的一类双特异性抗体类型，它利用两端将两种不同细胞连接在一起，使他们之间产生相互作用。如果其中一端与T细胞表面的受体（如CD3或CD28）结合，另一端连接肿瘤细胞，则有助于将T细胞募集到肿瘤细胞附近，从而杀伤肿瘤细胞。

AMG160是安进/百济神州研发的一款靶向PSMA的新一代半衰期延长的BiTE结构抗体，AMG160通过与肿瘤细胞上的PSMA和T细胞上的CD3结合，招募T细胞定向杀伤PSMA阳性的肿瘤细胞。尽管AMG 160 I期研究的初步结果证实了AMG160对mCRPC具有初步疗效。但是AMG160的免疫原性存在一定问题，接近20%的患者出现抗药抗体（ADA）。目前，AMG160与pembrolizumab联用的研究正在进行中。

图4. PSMA靶向双特异性T细胞重定向疗法^[6]

CAR-T细胞疗法是近年来癌症免疫治疗领域的重大突破之一。尽管CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤方面取得了巨大成功，但在治疗实体瘤方面仍未取得突破，这是因为找到一个只在肿瘤中表达而不在健康组织中表达的特异性靶标十分困难。由于相对较强的特异性，PSMA被认为是CAR-T细胞疗法的可靠靶点。

P-PSMA-101是Poseida公司研发的一款靶向PSMA 的自体CAR-T细胞疗法，目前处在临床I期。该疗法利用了Poseida专有的非病毒piggyBac DNA修饰系统开发，该系统产生的候选产品具有高比例的干细胞样记忆T细胞（TSCM）。与其他CAR-T细胞相比，TSCM细胞具有自我更新能力，产品疗效有望更加持久、毒性更小。

图5. 靶向PSMA的CAR-T细胞疗法的作用机制^[7]

南模生物自主构建了PSMA相关的单/双靶点人源化小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。此外，南模生物拥有多种类型的前列腺癌细胞系，包括靶点人源化细胞系、人源前列腺癌细胞系等，可提供前列腺癌移植瘤模型构建及临床前药效评价服务，具体信息见下表。

* 动物状态以实际咨询为准。

*该野生型细胞株不进行出售服务，仅作为荷瘤鼠和体内药效进行服务。

部分验证数据展示

RM1-hPSMA 细胞系