转铁蛋白受体1（transferrin protein, TFR1），也被称为CD71或TFRC，是一种90kDa的II型跨膜糖蛋白，由760个氨基酸组成，以二聚体的形式存在，通过细胞表面的二硫键连接。TFR1单体由胞外C末端结构域、跨膜区和细胞内N末端结构域组成，其中C端区域包含了转铁蛋白（transferrin，TF）的结合位点。每个TFR1单体可结合1分子TF和2个Fe3+，那么1分子TFR1最多可结合2分子TF和4个Fe3+，最终以铁-TF-TFR1复合物形式将铁运送至细胞内。

图1. TFR1结构示意图[1]

TFR1在不同组织器官中普遍表达，其表达受细胞铁状态的调节。在细胞缺铁状态下，TFR1表达增加，而在铁过量状态下，TFR1表达减少。由于铁需求的增加，快速增殖的细胞和需要能量的细胞，如癌细胞、破骨细胞和活化的淋巴细胞，可以观察到TFR1表达增加；而红细胞需要大量的铁来合成血红蛋白，也会高表达TFR1。此外，构成血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞也表达高水平的TFR1。

图2. TFR1在各种正常组织和肿瘤组织中的表达[2]

TFR1最主要的功能是通过与TF的相互作用介导铁的吸收，而Fe3+与TF/TFR1之间的相互作用是pH依赖的。在生理pH下，TFR1与带两个Fe3+的TF（holo-TF）结合，而不与无Fe3+的TF（apo-TF）结合；相反，在核内体较低的pH下，TFR1与apo-TF结合，而不与holo-TF结合。

具体而言，TF/TFR1复合体通过细胞内吞作用进入核内体。在核内体的酸性环境中，TF与Fe3+分离，STEAP3将Fe3+还原成Fe2+，Fe2+被DMT1运输到细胞质。然后，核内体中的TF/TFR1复合体通过胞吐作用回到细胞表面。在细胞表面，TF与TFR1分离，成为脱铁TF (apo-TF)，脱铁TF再与细胞外的Fe3+重新结合进行下一个铁运输循环过程。

图3. TFR1介导的铁摄取过程[1]

除了参与铁的吸收外， TFR1还具有免疫调节功能。研究显示，TFR1参与了T细胞的激活过程，为T细胞的激活提供了所需的第二刺激信号。TFR1抗体C2F2选择性抑制IL-1依赖的T细胞激活，但是不能阻断IL-2诱导的T细胞激活作用，因此抗TFR1抗体有望成为研究淋巴细胞活化的一种新的高选择性探针。

由于铁需求增加，恶性肿瘤细胞上的TFR1表达水平升高，加上其细胞外可及性、内化能力和在癌细胞病理中的中心作用，TFR1被认为是肿瘤治疗的重要靶点。

TFR1可以通过两种不同的方式靶向肿瘤治疗。一种被广泛应用的方式是间接使用TF、铁蛋白或针对TFR1的特异性抗体来递送抗癌药物，包括递送化疗药物、蛋白质（如毒素）、核酸（如寡核苷酸）和病毒载体，以及生产针对TFR1的纳米药物和其他制剂，如抗体偶联药物（ADC）或抗体前药偶联药物（PDC）。

图4. 靶向转铁蛋白受体的肿瘤治疗策略图[2]

另一种方法是利用抗体本身作为抗癌药物，利用抗体直接抑制TFR1功能和/或激活抗体介导的效应功能，如抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)和补体依赖的细胞毒(CDC)。值得注意的是，TFR1用于癌症治疗的两种方式并不是相互排斥的，直接具有细胞毒性的抗体也可用于递送目的。

图5. Fc介导的抗TFR1抗体的功能[1]

由于血脑屏障（blood brain barrier, BBB）的存在，98%以上的小分子药物和几乎100%的大分子药物都无法通过BBB渗透入大脑，因此需要高效的递送技术将生物药运送到中枢神经系统。近些年，TFR1被认为是药物跨血脑屏障转运的重要靶受体，通过靶向血脑屏障表面的TFR1，将特定的药物运送至脑实质，以提高阿兹海默病、帕金森病和急性中风等脑部疾病的治疗效果。

图6. 转铁蛋白受体介导跨血脑屏障的药物递送[4]

图7. Trontinemab简介[5]

表1. 全球处于临床试验阶段的靶向TFR1的药物 

（数据来源：药渡数据库）

南模生物自主研发了TFR1靶点人源化小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。此外，南模生物还研发了TFR1相关的基因修饰小鼠模型，以解决该基因的功能及机制研究需求，具体信息见下表。

* 动物状态以实际咨询为准。

Fig1. Detection of human TFR1 expression on erythroid cells in hTFR1 knockin mice-derived bone marrow.

Fig2. Detection of hTFR1 expression on endothelial cells in hTFR1 knokcin mice by immunofluorescence staining.

Fig3. In vivo knock-down efficiency of hTFR1-targted siRNA in liver and heart in hTFR1 knockin mice.

Fig4. In vivo evaluation of TFR1-targeting therapeutic agents in hTFR1 knockin mice.

hTFR1 knockin mice were injected with a control antibody (10mg/kg) and an antibody (10 mg/kg) against human TFR1 via i.v. injection. As shown in the figure, hTFR binding antibody exhibited higher serum clearance and enhanced brain exposure.

南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。