12月15日，默沙东宣布，美国FDA批准K药（帕博利珠单抗）联合Nectin-4 ADC（维恩妥尤单抗，Padcev）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。这是全球首个获批治疗膀胱癌的“PD1+ADC”组合疗法。今天，我们就来聊一聊Nectin-4这个极具潜力的抗肿瘤药物靶点。

Nectin-4是一种分子量为66kD的I型跨膜蛋白，属于Ig超家族蛋白的Nectin家族。该家族其他成员分别是Nectin-1、Nectin-2和Nectin-3。除Nextin-4外，Nextin1-3具有多种剪接变异体，Nectin-1和Nectin-3有α、β和δ三种形式，而Nectin-2有α和δ两种形式。除Nectin-1γ外，Nectin家族成员具有相似的结构域结构：三个保守的免疫球蛋白样结构域(V-C-C结构域)，一个跨膜区(TM)和一个含有Afadin结合基序的胞内结构域。

与Nectin家族其他成员一样，Nectin-4主要参与细胞间黏附和紧密连接的形成和维持。Nectin-4在成人正常组织中几乎不表达，但在多种肿瘤细胞中高表达，包括乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、结直肠癌、胰腺癌和卵巢癌等。研究表明，Nectin-4通过激活PI3K/AKT途径，促进肿瘤细胞增殖分化、血管生成、淋巴管生成及淋巴转移、DNA修复、上皮向间充质转化等，在肿瘤的的发生和转移中发挥重要作用。这些特性使Nectin-4成为极具前景的抗肿瘤药物靶点。

基于Nectin-4在肿瘤发生发展中的作用，研究人员已开发出多种靶向Nextin-4的抗肿瘤治疗策略。除了ADC药物，还有一些新型的靶向Nectin-4的药物类型出现，包括双环肽偶联毒素(BTC)、多肽和CAR-T疗法，以及相关联合疗法等。

除ADC药物以外，较受关注的是由Bicycle Therapeutics公司正在开发的在研产品BT8009，它是一款靶向Nectin-4的BTC药物。BTCs与ADC非常类似，不同的是靶向靶标的分子由单克隆抗体变为双环肽。与ADC相比，BTCs药物具有强力的肿瘤穿透性、免疫原性较低以及更低的生产成本等优势。据了解，BT8009在临床前肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性，适用于多种癌症适应症，并且在临床前安全性研究中耐受性良好。

目前，全球在研的Nectin-4 靶向药物共25款，其中8款进入临床开发阶段。值得一提的是，除了Padcev之外，临床上多款在研的Nectin-4 ADC药物由国内药企自主研发，包括迈威生物的9MW-2821、石药集团的SYS-6002、科伦博泰的SKB410和百奥泰的BAT-8007等。与HER2、Trop2和EGFR等热门ADC靶点相比，Nectin-4靶点的竞争程度相对温和，有着巨大的市场潜力。

南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，自主研发了Nectin-4靶点人源化细胞系和小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。此外，南模生物还研发了一系列Nectin家族相关的基因修饰小鼠模型，以解决该基因的功能及机制研究需求，具体信息见下表。

部分验证数据展示

MC38-hNECTIN4细胞系

南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。