重磅！罕见病目录首次扩容，这些相关动物模型不容错过~
蝴蝶在空中翩翩起舞，但“蝴蝶宝贝”却与痛苦的疾病相伴一生；
精致的德化白瓷人物惟妙惟肖，而“瓷娃娃”们打一个喷嚏都容易发生骨折；
香醇的咖啡牛奶令人喜爱，但拥有咖啡牛奶斑的“泡泡宝贝”饱受疼痛和生命威胁，忍受着他人异样眼光。
这些别样名称背后，是每一个罕见病患者求医问药的不易。在2018年，我国首次公布了第一批罕见病目录，时隔5年后，中国罕见病目录在2023年9月20日完成首次扩容。至此，罕见病目录共计收录了207种罕见病。这一扩充给更多的罕见病患者迎来了新的希望！
罕见病概述
罕见病（Rare Disease），又称孤儿病（Orphan Disease），根据《中国罕见病定义研究报告2021》所给出的定义，新生儿发病率小于万分之一、患病率小于万分之一、患病人数小于14万的疾病，符合其中一项的疾病，即可为罕见病。
罕见病虽发病率极低，但病种多，总体患者数量并不少。目前，全球已知罕见病超过7000种，患者约有3.5亿人，是艾滋病和癌症患者总数的两倍多。其中，我国罕见病患者约2000万人，每年新增患者超过20万人。研究显示80%以上的罕见病由遗传因素导致，50%在出生或儿童期发病，以先天性畸形、内分泌代谢及神经系统疾病为主。例如，我们熟知的白化病、血友病、渐冻症等等。
主要治疗方式
目前，罕见病的主要治疗方式包括小分子，单克隆抗体，蛋白质替代疗法，寡核苷酸以及基因和细胞疗法。这些治疗方法在疾病分子机制和有效到达某些细胞区室的能力上存在差异。基于蛋白质的疗法可调节细胞外靶点并替代功能障碍的循环蛋白，而ASO，siRNA和基因与细胞疗法则拓宽了可药物治疗的靶点空间，使其涵盖了难以用小分子和蛋白质解决的靶点和机制，例如转录因子靶标和功能异常的细胞内蛋白的补偿。总之，这些治疗方式可广泛覆盖靶标和机制，可通过将诸如小分子与抗体结合的方式组合起来的方式扩大目标和机制。
![图1 罕见病主要治疗方式[1].png](https://cdn.modelorg.com/default/20231120/6cd80663412798fc111fe2ce5ac7d718.png "图1 罕见病主要治疗方式[1].png")
图1 罕见病主要治疗方式[1]
获批药物情况
（药物相关数据来自医药魔方
由于市场需求小、研发难度大、成本高、周期长，因此涉足罕见病用药研发生产的制药企业不多，这导致罕见病用药少，被称为“孤儿药”。数据显示，目前已知的7000多种罕见病中，有对应治疗药品的不超过400种。在第二批罕见病目录中，全球具有获批药物的疾病有51种，而中国具有获批药物的有38种，详细信息见下。
罕见病动物模型
近年来，我国积极探索罕见病的“中国式解法”，努力破解罕见病防治难题，给无数罕见病患者带来了生命的希望。罕见病药物开发面临着患者数量少，研究样本稀缺，临床试验难度高的困境，更需要依靠合适的动物模型破局。
南模生物深耕基因编辑领域，专业从事遗传修饰动物模型的研发、饲养繁育和分析检测，目前已经自主研发了上百种罕见病模型，如血友病小鼠模型、杜兴肌营养不良症小鼠模型、免疫球蛋白G4相关疾病小鼠模型等，助力罕见病的基础研究及药物开发。 下面将重点介绍南模生物部分罕见病小鼠模型及其验证数据，并附现有罕见病小鼠模型资源于文末。 血友病小鼠模型 血友病是一组X染色体连锁的隐性遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，可分为血友病A(F8凝血因子功能异常)和血友病B(F9凝血因子异常)两种，前者占血友病患者的80%~85%，后者B占15%~20%，患者多为男性，女性极其罕见。 南模生物自主构建了F8-KO和F9-KO的基因修饰小鼠，可用于血友病发病机制、药物筛选或基因治疗评价等研究。 图1. 不同品系F8敲除小鼠活化部分凝血活酶时间（APTT）检测。结果显示F8-KO小鼠凝血所需时间明显长于野生型小鼠，且F8-KO（NM-KO-00012）与F8-KO(2)（NM-KO-200608）凝血时间无明显差别，表型类似。 图2. F9敲除鼠肝组织中F9基因的表达以及血浆中F9蛋白的浓度检测 杜兴肌营养不良症小鼠模型 杜兴肌营养不良症( Duchenne Muscular Dystrophy，DMD)是一种X-连锁隐性遗传、致死性肌肉疾病，由位于Xp21的抗肌萎缩蛋白Dystrophin突变引起。我国每年约有400-500例DMD患儿出生，患者一般3岁左右发病，出现行动困难，走路摇摆等症状，随着病情加重，多数患者在12岁左右丧失独立行走能力；30岁前因呼吸系统并发症或心力衰竭而死亡。 南模生物自主构建了Dmd基因点突变模型Dmd-Q995X(NM-KI-18026)，该小鼠抓力显著降低，并且骨骼肌肌间隙变宽，肌纤维大小不一，细胞核聚集，炎性细胞浸润，表现出了DMD的症状。 图3. Dmd-Q995X小鼠HE染色(A),肢体抓力测试(B) 免疫球蛋白G4相关疾病小鼠模型 免疫球蛋白G4相关疾病（immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）是一种慢性、进行性炎症伴纤维化的疾病，可累及身体几乎所有器官，根据累及组织或器官的不同，疾病名称有所不同，如唾液腺受累的米库利兹病，胰腺受累的自身免疫性胰腺炎，胆管受累的硬化性胆管炎等。研究发现IgG4-RD与T细胞具有较强相关性，破坏T细胞活化连接蛋白LAT可以获得IgG4-RD的疾病模型。 南模生物自主构建了Lat-Y136F(NM-KI-200249)点突变小鼠模型，该模型将小鼠LAT基因第136位的酪氨酸替换为苯丙氨酸，小鼠表现出淋巴细胞增殖紊乱，多种Th2型细胞因子的高表达，B细胞大量活化，血清IgG1和IgE水平升高等症状，这些表型与IgG4-RD的病理学基础十分相似。 图4. Lat-Y136F敲入小鼠流式结果的统计分析（n=3）。Lat-Y136F敲入小鼠的脾脏（A）与胸腺（B）中CD4+T细胞比例上调，CD8+ T细胞比例下降；脾脏（C）中B220和MHCⅡ双阳性细胞的比例下降；淋巴结（D）中MHCⅡ单阳性细胞的比例增加。
苯丙酮尿症小鼠模型
苯丙酮尿症（PKU）是一种常见的常染色体隐性遗传的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。大多数形式的PKU和高苯丙氨酸血症（HPA）是由染色体12q23.2上的PAH基因突变引起的。未经治疗的PKU可表现为主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等、脑电图异常。
南模生物利用基因编辑技术，敲除小鼠Pah基因的Exon 2-5，建立了Pah-KO(NM-KO-2110565)小鼠模型，该模型表现出了苯丙酮尿症的典型症状，可用于苯丙酮尿症的相关研究。
图5. Pah-KO小鼠表型验证。（A）Pah-KO小鼠的体重低于WT小鼠（n = 20 /组），（B）显示不同时间点的血Phe水平（n = 20 /组），（C）显示不同时间点的血液Tyr水平（n = 20 /组）。（验证数据由合作伙伴提供）
南模生物罕见病小鼠模型列表
为加强药品研发，摆脱罕见病“医无药”困境，南模生物开发了上百种罕见病相关小鼠模型，为罕见病的病理研究、药效评估和药物安全性评价提供了强有力的工具，具体信息如下。
[1] Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et al. Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead [published correction appears in Nat Rev Drug Discov. 2020 Jan 8;:]. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(2):93-111. doi:10.1038/s41573-019-0049-9
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