2月28日，致力于分子胶理性筛选及设计的Magnet Biomedicine宣布与礼来达成合作和许可协议，以发现、开发和商业化肿瘤分子胶药物。此次合作将利用Magnet的TrueGlue™发现平台（结合了最先进的筛选技术、专有的化学文库），以鉴定能实现蛋白诱导邻近的分子胶，靶向难成药靶点。
3月12日，Arvinas和辉瑞（Pfizer）公司联合宣布其明星PROTAC分子vepdegestrant的首个关键3期临床试验结果，并指出该款药物是首个在3期试验中展现出临床获益的PROTAC分子。
那什么是分子胶？什么是PROTAC？在此之前，小编先给大家介绍一下靶向蛋白降解技术。
在药物研发领域，靶向蛋白降解（targeted protein degradation，TPD）技术近年来发展迅猛，正在开启药物研发的新纪元。该技术能够针对传统小分子抑制剂或抗体药物难以触及的蛋白靶点发挥效力，使那些曾被认定为“不可成药”的靶点变得可及，从而显著拓展了可靶向的疾病机制和适应症范围。靶向蛋白降解剂是一类能够促使特定蛋白质在细胞内被降解的药物或化合物。这种降解通常是通过细胞自身的降解系统（如泛素-蛋白酶体途径）实现的。
泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）是一种主要的蛋白质降解途径，参与真核细胞内80%以上蛋白质的降解。UPS由泛素（ubiquitin, Ub）、泛素活化酶（ubiquitinactivating enzyme, E1）、泛素结合酶（ubiquitinconjugating enzyme, E2）、泛素连接酶（ubiquitinprotein ligase, E3）、蛋白酶体及其底物（蛋白质）构成。UPS通过多个连续反应降解靶蛋白。
在ATP依赖的第一步中，E1结合并激活泛素。而后泛素被转移到E2上，形成E2-泛素中间体。E3连接酶结合中间蛋白和底物蛋白，催化泛素和底物蛋白之间形成异肽键，以完成底物蛋白的泛素化和多聚泛素化。泛素化的蛋白质被特定的蛋白酶体识别并结合，最终在蛋白酶的催化下蛋白质分解为短肽或氨基酸。
在靶向蛋白降解剂中，PROTAC（proteolysis targeting chimeras）和分子胶（Molecular Glue）是近年来备受关注的革命性药物开发策略。
分子胶（Molecular Glue）并非双功能分子，它通常是一种结合在E3连接酶上的小分子化合物。它们通过改变E3连接酶的表面结构，使其能够与原本不结合的蛋白质发生相互作用，进而促进目标蛋白的降解。
PROTAC，即蛋白水解靶向嵌合体，通过连接靶蛋白和E3连接酶，诱导靶蛋白泛素化降解。其本质是一种双功能分子，一端与需要降解的致病蛋白特异性结合，另一端则可以募集E3连接酶，通过搭建“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物，促使泛素分子标记靶蛋白，最终由蛋白酶体将其降解。
Cereblon（CRBN）是蛋白质降解研究中最广泛研究的靶点。作为Cullin 4 RING E3泛素连接酶（CRL4）的底物识别受体，CRBN与DDB1、Cullin 4（CUL4A或CUL4B）和Ring-Box 1（RBX1）共同形成CRL4CRBN复合物。
目前PROTACs和分子胶主要使用的CRBN配体仍然是免疫调节抑制剂，如来那度胺（Lenalidomide），沙利度胺（Thalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）。但是这些化合物都会存在一些缺陷，如易消旋和易降解neosubstrate等，所以人们一直在开发新型的CRBN配体。
据不完全统计，全球处于在研阶段的与CRBN的药物有数十个，主要涉及PROTAC和分子胶。适应症主要集中在血液肿瘤（如多发性骨髓瘤）、实体瘤、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）等领域
尽管人和小鼠CRBN蛋白具有高度同源性（94%），但V388和E377氨基酸残基的人鼠差异足以破坏沙利度胺在小鼠体内的抗肿瘤疗效和致畸毒性。因此，缺乏合适的小鼠模型严重限制了相关基础研究的开展以及新疗法的研发。
南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，自主开发了人源化CRBN敲入小鼠模型（hCRBN，目录号：NM-HU-225071），该模型在靶细胞中表达全长人CRBN蛋白，为评估CRBN靶向蛋白降解剂的体内疗效和毒性提供了强有力的工具。
Fig.1 Detection of CRBN expression in spleen, brain, liver, intestine and muscle tissues by RT-PCR.
Wild type: only one band at 185 bp with primers F1/R1 (mCrbn);
Homozygous: one band at 262 bp with primers F2/R2 (hCRBN) and one band at 374 bp with primers F3/R3 (hCRBN);
Abbr. M, DNA marker; HO, homozygous; WT, wild type.
Fig.2 Expression characterization of hCRBN in homozygous hCRBN KI mice by Western blot.
WB检测GSPT1, CK1a and Myc表达
CC-885作为是一种CRBN调节剂，在多种肿瘤细胞中具有抗增殖活性。CC-885可以诱导IKZF1降解，还可以促进CRBN与新型底物GSPT1的结合，靶向其降解。
Fig. 3 The degradation of GSPT1, CK1a and Myc by Lenalidomide and CC-885 in hCRBN knockin mice were determined by western blot.
The splenocytes derived from wild-type C57BL/6 (WT) and homozygous hCRBN KI (HO) mice were treated with 1% DMSO, Lenalidomide (10 nM, 100 nM, 1000 nM) and CC-885 (10 nM, 100 nM, 1000 nM) ,respectively, in RPMI-1640 cell culture medium for 18 hours ex vivo.
Fig.4 Blood concentration curves of Lenalidomidein in C57BL/6 and HO hCRBN mice (female, 10wks, n=3).（In cooperation with a client）
Fig.5 Blood concentration of CC-885 in C57BL/6 and hCRBN mice 1h after first administration (female, 10wks). (In cooperation with a client）
Fig.6 Mean body weight (A) and survival curve (B) of C57BL/6 and HO hCRBN KI mice treated with CC-885 or vehicle (n=8/group).
All hCRBN mice treated with CC-885 dead within 2 days, while mice from other groups survived. The result indicates that CC-885 exhibits significant toxicity only in hCRBN humanized mice (In cooperation with a client).
Fig.7 The degradation of GSPT1, CK1a and Myc by CC-885 in C57BL/6 and hom hCRBN knockin mice in vivo (In cooperation with a client).
The wild-type C57BL/6 (WT, group 1&2) and homozygous hCRBN KI (HO, group 3&4) mice were treated with vehicle (group 1&3) and 5 mg/kg CC-885 (group 2&4) , respectively. The mice were anesthetized, perfused, and tissues were harvested at 6 hr post the 2nd administration.
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Reference：
1. Yamamoto J, Ito T, Yamaguchi Y, Handa H. Discovery of CRBN as a target of thalidomide: a breakthrough for progress in the development of protein degraders. Chem Soc Rev. 2022;51(15):6234-6250. Published 2022 Aug 1. doi:10.1039/d2cs00116k
2. Weagel, E.G., Foulks, J.M., Siddiqui, A. et al. Molecular glues: enhanced protein-protein interactions and cell proteome editing. Med Chem Res 31, 1068–1087 (2022). https://doi.org/10.1007/s00044-022-02882-2
3. Thapa R, Bhat AA, Gupta G, et al. CRBN-PROTACs in Cancer Therapy: From Mechanistic Insights to Clinical Applications. Chem Biol Drug Des. 2024;104(5):e70009. doi:10.1111/cbdd.70009
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
