近些年，髓样细胞在多种病理过程中的作用逐渐受到研究人员的关注，而髓样细胞上表达的触发受体-2（TREM2）被认为是一个主要的病理诱导免疫信号中枢。

在生理情况下，TREM2的活性仅限在特定的组织中，而在病理情况下，TREM2信号途径成为感知组织损伤并抑制损伤的免疫信号枢纽。这些发现激发了学术界和工业界的热情，以探索调控TREM2活性的策略，并用于治疗疾病的可能性。今天小编就来带大家认识一下这个明星靶点--TREM2。

TREM2的结构

TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受体，主要表达于大脑的小胶质细胞和外周的巨噬细胞。TREM2基因位于人类6p21染色体上，全长4676个碱基对，由5个外显子组成，编码糖蛋白TREM2。TREM2蛋白的结构主要包括信号肽、含有免疫球蛋白结构域和短柄序列的胞外结构域、跨膜螺旋和细胞质尾。

图1. TREM2结构示意图[1]

TREM2的配体及信号通路

研究表明，TREM2具有多种生物学功能，包括但不限于细胞成熟、细胞增殖、细胞存活、吞噬作用和炎症调节。这种多样化的功能主要是由TREM2和各种潜在的TREM2配体的相互作用调节的，这些配体包含广泛的阴离子分子，它们是游离的，可以与细胞膜结合，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌(如淋病奈瑟菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌)、DNA、脂蛋白和磷脂。

TREM2通过跨膜结构域中带相反电荷的残基与衔接蛋白DNAX激活蛋白12（DAP12）和DAP10结合。在TREM2与配体相互作用后，这些共同受体被磷酸化，并招募激活细胞内信号转导机制。DAP12介导脾脏酪氨酸激酶Syk的激活，从而触发一系列酪氨酸磷酸化事件，进而激活下游介质，如磷脂酶Cγ2 (PLCγ2)，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，最终导致细胞活化。而DAP10通过通过招募PI3K和激活Akt和ERK来促进信号传递。目前对TREM2信号通路的了解基于简单的生化分析和体外培养，TREM2信号转导的体内过程的复杂性可能比预期的更高。

图2. TREM2信号通路的示意图[1]

TREM2与疾病

目前对TREM2的关注主要集中于阿尔兹海默病和癌症领域。

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)，俗称老年痴呆，是常见的发生于老年期的神经退行性疾病，其病理特点之一是大脑中Aβ(β淀粉样蛋白)异常聚集，形成毒性斑块。最近的研究已经确定TREM2是AD的一个危险因素。越来越多的证据表明，TREM2可以影响中枢神经系统（CNS）和外周神经系统的脂质代谢。

在中枢神经系统中，TREM2影响胆固醇、髓磷脂和磷脂的代谢，并促进小胶质细胞向疾病相关表型的转变。在外周神经系统中，TREM2通过调节肥胖及其并发症(如高胆固醇血症、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪性肝病)的发生和进展来影响脂代谢。这些脂质代谢过程的改变都可能通过多种途径影响AD的发病机制，包括影响炎症、胰岛素抵抗和AD病理。因此，靶向调控TREM2有望成为治疗AD的策略之一。

图3. TREM2促进小胶质细胞向向疾病相关表型的转变[2]

除了在AD中起着重要作用，越来越多的证据表明，TREM2还在促进癌症免疫抑制肿瘤微环境中扮演者重要角色。免疫治疗是目前癌症疗法中较为有效的方法，但是对免疫治疗的抗性一直是影响免疫治疗效果的重要因素。多项研究显示，肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 参与了肿瘤对免疫系统的抵抗，而TREM2在TAMs和骨髓源性抑制细胞(MDSCs)中发挥作用，其表达量与肿瘤进展呈正相关。

抗TREM2抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或作为TREM2拮抗剂的单克隆抗体是逆转髓系免疫抑制环境的两种主要策略，也是癌症免疫治疗的潜力方向。对信号通路、其下游效应基因和TREM2表达调节器的进一步了解有望带来调控TREM2活性的新靶点和替代治疗策略。

图4. TREM2与肿瘤[3]

靶向TREM2药物研发现状

TREM2已被开发为AD、实体瘤等疾病的潜在靶点。截止目前，TREM2靶点尚无药物获批，很多公司纷纷布局TREM2研发管线。其中，研发进展最快的是艾伯维/Alector的AL002，正在II期INVOKE-2研究中，以了解它是否可以减缓早期阿尔茨海默病患者的疾病进展。

由于TREM2在不同疾病中有不同机制，因此在为临床设计基于TREM2的策略时，必须考虑其信号传导的复杂性。在AD中，需要促进吞噬作用和阻断炎症，但抗炎TREM2信号传导可能会干扰机体的内在抗肿瘤机制，或导致肝损伤后促纤维化细胞反应增强。

图5. TREM2靶点药物研发概况

TREM2人源化小鼠

鉴于TREM2在阿尔茨海默病、癌症等药物开发中的重要作用，南模生物自主研发了TREM2人源化小鼠模型，为深入研究与TREM2相关的药物功效、效能和安全性检测提供了强有力的工具。此外，南模生物还可提供多种TREM2相关小鼠模型，以解决该部分临床前研究需求，详细信息见下表：

验证数据

hTREM2(NM-HU-2000083)

图6. Detection of TREM2 expression in brain by RT-PCR.

图7. hTREM2 Expression in Tumor-infiltrating Macrophages in hTREM2 Mice Bearing MC38 Syngenic Tumors. 

图8. hTREM2 Expression in Tumor-infiltrating Macrophages in hTREM2 Mice Bearing MC38 Syngenic Tumors.

南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。

Reference：

[1]Qiu H, Shao Z, Wen X, et al. TREM2: Keeping Pace With Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021;12:716710. Published 2021 Sep 3. doi:10.3389/fimmu.2021.716710

[2]Li RY, Qin Q, Yang HC, et al. TREM2 in the pathogenesis of AD: a lipid metabolism regulator and potential metabolic therapeutic target. Mol Neurodegener. 2022;17(1):40. Published 2022 Jun 3. doi:10.1186/s13024-022-00542-y

[3]Molgora M, Esaulova E, Vermi W, et al. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell. 2020;182(4):886-900.e17. doi:10.1016/j.cell.2020.07.013

[4]Deczkowska A, Weiner A, Amit I. The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway. Cell. 2020;181(6):1207-1217. doi:10.1016/j.cell.2020.05.003