AD潜力靶点及动物模型汇总
2022年9月是第11个世界阿尔茨海默病月，今年9月21日世界阿尔茨海默病日的主题为“知彼知己，早防早智—携手向未来”。当今世界越来越多的绝症被克服，尤其是在肿瘤免疫治疗领域，各类药物可以说是百花齐放；相比之下，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的药物开发几乎就是“全军覆没”，寥寥几款上市药物也没有令人满意的疗效。
图片来自alzint
什么是阿尔茨海默病？
豆瓣评分9.1的《忘不了餐厅》，向大众展示了轻度认知障碍阿尔茨海默病患者组成的特殊群体，很切实的告知我们，阿尔茨海默病不是老了忘事，而是被疾病无情的夺走了记忆：即便是相识五十一年的挚交，也相见不相识。
这就是阿尔茨海默病可怕的地方，它是一种起病非常隐匿，而进行性发展的神经系统退行性疾病。而到后期，AD致残率高，患者基本都会丧失独立生活能力，如吃饭不知饥饱，穿衣不会拉拉链，大小便失禁，难以站立等，完全需要他人照料，因此对于患者家庭以及社会带来了沉重的经济负担和护理负担。
阿尔茨海默病分类
只有年纪大的人才会得AD吗？不是的。阿尔茨海默症分为早发性AD和迟发性AD。家族性AD也叫早发性AD（early onset AD ，EOAD），发病年龄通常在30-50岁之间，最晚不超过65岁。在AD中，虽然家族性AD只有少数，不到AD总数的0.5%，但由于其具有常染色体显性遗传的特点，便于发现和集中，因此对家族性AD的研究成为了剖析AD的发生和潜在机制的一个重要途径，其中已知的致病基因包括三个基因：淀粉样前体蛋白基因（APP）、早老素1基因（PS1）、早老素2基因（PS2）[1]。
散发性AD也叫迟发性AD（late onset AD，LOAD），发病年龄通常大于65岁，遗传因素、环境因素等多种因素综合导致，无明显家族遗传性特征。晚发性AD占病人的绝大多数，其中70%散发性AD和风险基因有关。目前已经有100多个基因被报道与散发性晚发型老年痴呆症相关联，其中至少二十几个基因有相对明确的分子生物学机制，如下图[2]。
Fig 1. An overview of genes which have beenimplicated in Alzheimer’s disease to date. [2]
治疗情况
目前对于阿尔茨海默病，药物治疗是临床上最主要的治疗方法，治疗作用主要集中在维持退化的神经元功能，对早期的阿尔茨海默病患者有一定的疗效。但由于此病起病较隐匿，不易察觉，患者大多在疾病的中晚期才开始治疗，因此药物治疗的效果不理想，仅能改善患者症状或延缓疾病进展，不能逆转患者认知功能障碍。
有数据统计，目前，全球阿尔茨海默症患者至少达5000万人，且呈爆发性增长，预计到2050年将达到1.5亿人[2]。而在中国，阿尔茨海默病患者也已超1000万人，居世界首位，且每年以30万以上的新发病例增长。
面对如此大的市场需求，众多药企加入阿尔茨海默症药物开发，但是过去30年针对老年痴呆症的新药开发多以失败告终，很多人开始纷纷抛弃淀粉样蛋白假说，取而代之的是寻找风险因子作为新靶点。
新靶点研究
今天我们主要介绍其中两个新靶点：
APOE4和TREM2。
APOE4和AD
APOE基因编码一个称为apoE的脂蛋白元（apolipoprotein)，主要在肝脏和大脑中表达，主要功能是参与胆固醇的吸收，合成和分配。APOE基因有三种常见的变异型，分别是E2, E3和E4变异型，互相之间，仅有一个核苷酸的区别，目前已确认APOE基因E4变异是最主要的老年痴呆症风险变异。研究发现携带一条E4变异的人群，罹患老年痴呆症的风险增加3倍，而携带二条E4变异，得病风险增加12倍。并且携带E4变异的患者症状出现得更年轻，病程发展更快，脑中的淀粉样蛋白斑块也更多更大更结实[3、4]。
Fig 2. APOE4 is a major genetic risk factorfor Alzheimer disease[3].
对于APOE4的致病机制研究，由于目前实验小鼠多为近交系，很难找到对应人源的APOE变异型，因此通常采用转入人源APOE2/3/4的小鼠来研究APOE变异和AD的关系，目前致病机理尚未有定论。有研究使用P301S Tau的小鼠为研究背景，分析APOE2，APOE3，APOE4对该小鼠的影响，结果发现，相对于APOE2和APOE3，APOE4会引起神经炎症，促进Tau聚集，进而恶化脑部神经的萎缩[5]。
Fig 3. ApoE4 exacerbates neurodegenerationin P301S mice[5].
TREM2和AD
髓系细胞2中表达触发受体（TREM2）是一种跨膜糖蛋白，主要在小胶质细胞上表达。TREM2作为骨髓细胞上的先天免疫受体，在炎症和细胞吞噬中都有重要角色。2013年《新英格兰医学杂志》的重要研究发现某些TREM2基因变异能够显著提高阿尔茨海默病的患病风险[6]。
Fig 4. Cognition as a Function of Age inControls Who Were Carriers or Noncarriers of the rs75932628-T VariantAssociated with the Risk of Alzheimer’s Disease[6].
TREM2其突变与AD风险的增加高度关联，但是关于TREM2如何参与并影响AD病理进程尚不十分清楚。错义突变rs75932628-T预测的结果是R47H，研究发现，在淀粉样蛋白斑中，TREM2是小胶质细胞的吞噬功能的关键，R47H突变或者TREM2缺失都可能降低TREM2的活性，有害物质的清除能力下降，从而引起大脑损伤[7]。
Fig 5. Plaque-associatedmyeloid cells are reduced in mice expressing the Trem2 R47Hvariant[7].
AD的研究充满挑战，从第一次使用阿尔茨海默病这一名词至今，已经一百多年的时间，而我们对于疾病的认识仍然很粗浅，但是随着研究的进展，我们也不断提出了淀粉蛋白级联假说，Tau蛋白假说，APOE4假说等等。南模生物针对上述假说，自主研发了一系列小鼠，可用于AD的机制探索或药理药效研究，模型信息见下表：
希望在未来的某天，阿尔茨海默病能够被攻克，美好记忆能永存。
References
[1] Alzheimers Res Ther. 2011 Jan 6;3(1):1.
[2] Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):59-70.
[3] Nat Rev Neurol. 2013 Feb; 9(2): 106–118.
[4] European Journal of Neurology 2018, 25: 59-70.
[5] Nature. 2017 September 28; 549(7673): 523–527.
[6] New England Journal of Medicine.2013:368, 107.
[7] Mol Neurodegener. 2018 Jun 1;13(1):29.
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