现在我们提到实验动物，第一个想到的往往是小白鼠，我们在日常生活中也经常戏称第一个尝试新事物的人是“小白鼠”，可以说小白鼠已经成了动物模型的代名词。而实际上，大鼠才是第一个被用于科学研究的哺乳动物。两个世纪前，科学家就开始使用大鼠来研究食物和缺氧对生理活动的影响。
然而在过去的几十年间，小鼠模型更受科研工作者的青睐，这主要是由于在小鼠上进行基因编辑更加容易，饲养小鼠需要的空间更小，花费更低等原因。这么一说好像大是原罪，但现在这恰恰也成为大鼠模型的主要优势之一，相较于小鼠，大鼠生理学与人类更加相似，大鼠也非常适合进行手术、需要连续抽血的药物研究、移植研究等。基因：大鼠基因组大约有 27.5 亿个碱基对，小于人类基因组的 29 亿个碱基对，略大于小鼠基因组的 26 亿个碱基对。大鼠基因组大约包含了25000个基因，其中90%的基因与小鼠以及人类的基因相匹配。几乎所有已知与疾病相关的人类基因在大鼠基因组中都能找到对应基因，并且在哺乳动物进化过程中显得高度保守。而大鼠有 21 对染色体，人类有 23 对，小鼠有 20 对。而且三个物种的染色体通过大约 280 个序列相似的“同源区块”相互关联。大鼠的基因大约有10%是与小鼠共享的，然而人类却不具备这些基因，包括一些编码嗅觉蛋白质的基因。大鼠也拥有一些在小鼠身上没有的基因，包括与免疫有关的基因、一些信息素（与性吸引力有关的化学物质）基因、部分参与蛋白质分解的基因等。体型：由于与人类的生理具有很高的相似性，大鼠是许多实验的理想选择。成年大鼠的体重是成年小鼠的十倍左右，这使它们成为涉及外科手术应用的首选模型，尤其是涉及心血管、大脑和脊髓的研究。大鼠手术通常更容易，手术造成的组织损伤也更少，并且大鼠可以比小鼠携带更大重量的移植物，例如用于电生理学或光遗传学的电子植入物。另一方面，大鼠更适合连续样本收集，比如抽血等操作，能更好地跟踪检测实验动物生理变化数据，只需要更少的动物就能获得足够的材料与数据。大鼠能提供足够的分辨率，对它们进行成像也更为有效。又因为大鼠比其他复杂的哺乳动物（如灵长类动物）体型小、易饲养繁殖，它们也是更具性价比的选择。
大鼠广泛用于大脑研究
行为：大鼠在进行操作时更容易处理并且表现出更少的应激反应。小鼠则更容易因反复的人为处理而承受压力，并且更可能需要镇静剂进行手术。大鼠社交性较小鼠更强，在学习认知方面更为出色，与人类行为更为接近。此外，小鼠和大鼠的大脑处理血清素和多巴胺的传递不同，这意味着它们在习惯形成、冲动和其他与情绪、成瘾和某些精神疾病相关的情况方面表现不同。大鼠通常是首选的心血管研究啮齿动物模型。除了大鼠利于进行手术操作这一主要优势以外，许多独特的大鼠品系已被用来模拟人类中风、高血压和心血管疾病的复杂性质。如：自发高血压大鼠模型（SHR）在很多方面与人类高血压相似，如遗传因素、发病机制、高血压心血管并发症、对盐敏感性等，已广泛应用于原发性高血压及抗高血压药物筛选等研究。不过与人类高血压不同，SHR大鼠甲状腺与免疫功能存在一定异常。由于小鼠与人类动脉粥样硬化的成因不同，小鼠动脉粥样硬化模型具有一定局限性。而大鼠对膳食胆固醇反应低下，高胆固醇和高脂肪饮食的胆酸或硫氧嘧啶更容易诱发大鼠高脂血症和动脉粥样硬化的形成。同时，在Ldlr和Apoe单、双KO大鼠模型中，免疫反应与代谢紊乱和动脉粥样硬化的发病机制直接相关，也模拟了人类的情况。它们可用于研究炎症、脂质沉积和动脉粥样硬化的不同阶段。I型糖尿病大鼠模型有：BB大鼠、LETL大鼠等；II型糖尿病大鼠模型有：GK大鼠、ZDF 大鼠、OLETF大鼠等。大多数II型糖尿病啮齿动物模型从胰岛素抵抗到II型糖尿病伴随着β细胞衰竭，继发于肥胖，而GK大鼠是一种非超重多基因II型糖尿病模型，GK大鼠存在新生β细胞缺陷，当出现慢性高血糖、炎症和氧化应激时，β细胞代谢和功能缺陷的后果是胰岛结构破坏和β细胞数降低，这使得GK大鼠成为研究β细胞衰竭与II型糖尿病之间相互联系的模型。而在建立饮食诱导肥胖大鼠时，则需要注意品系之间存在的差异，如Sprague Dawley、Wistar、LongEvans等远交系大鼠，个体间可能存在相当大的遗传变异，因此要注意实验样本数。大鼠对营养物质缺乏敏感，可发生典型缺乏症状，是营养学研究使用最早、最多的实验动物。大鼠和人类乳腺癌症表现出相似的发展和组织病理学特征。大鼠乳腺肿瘤的诱导和生长强烈依赖激素，类似于人类乳腺肿瘤，并且似乎没有病毒参与大鼠和人类乳腺肿瘤的发生，这与小鼠乳腺肿瘤发生不同。大鼠乳腺肿瘤模型非常适合研究原位和侵袭性病变。此外，人类乳腺癌和大鼠乳腺癌易感基因组区域之间存在广泛重叠。大鼠模型可用于研究类风湿性关节炎 (RA) 的发病机制，因为大鼠对用佐剂诱导关节炎异常敏感。除了注射经典的完全弗氏佐剂外，注射不含分枝杆菌的矿物油和纯佐剂（如鲎烷和角鲨烯），会在许多大鼠品系中诱发严重的关节炎，模拟慢性复发性疾病过程。而这些油佐剂本身在小鼠中则不会诱导类风湿性关节炎模型。矿物油是人类类风湿关节炎的环境危险因素之一，暴露与患病风险增加有关。因此，大鼠提供了很好的RA动物模型。大鼠和小鼠在社会认知方面有很大不同，这在精神分裂症、注意力缺陷障碍 (ADD)、自闭症谱系障碍 (ASD) 和情绪障碍等疾病的研究中需要加以关注。大鼠往往喜欢和其他大鼠在一起，并且在社交场合中的领地意识和攻击性较低，并且大鼠的行为更好地模仿了人类的行为。例如，FMR1 基因中三个碱基对突变会导致脆性 X 综合征，这是人类遗传性智力障碍的常见原因。当 FMR1 基因在小鼠中被敲除时，小鼠表现出更高的社会互动，而FMR1基因在大鼠中被敲除时，大鼠会表现出社交行为减少，在社交游戏过程中发出较少的声音。由此可见，在这项研究中大鼠是更合适的啮齿动物模型。此外，大鼠和小鼠对酒精、尼古丁和 MDMA 的反应已显示出非常不同的反应。大鼠在迷宫学习方面表现出更高水平的策略，并且具有更长久更稳定的表现。神经退行性疾病方面，由于大鼠大脑较大，与小鼠相比，在痴呆研究中重要的几个实验方法更容易在大鼠中实现，如：插管 、微透析探针采样等。大鼠可以方便地进行体内电生理记录或脑脊液连续取样以检测生物标志物。体内脑成像技术，例如 MRI和 PET可以评估神经变性的程度和过程，在大鼠中具有更好的空间分辨率。基因表达的差异，比如：成年人和大鼠的大脑同时表达 3R 和 4R tau 亚型，而成年小鼠大脑仅表达 4R tau，也表明与小鼠相比，大鼠可能是神经退行性疾病的有利模型。大鼠一直是毒理学研究与药物安全性评价的常用动物模型。随着基因编辑手段在大鼠中的应用不断深入，有越来越多的基因工程大鼠模型参与到药物的临床前药效评价与安全性评价中，例如：基因敲除大鼠模型、免疫缺陷大鼠模型、人源化大鼠模型等等。Shank-3缺失大鼠模型成功模拟了人类 Phelan-McDermid 综合征，并在应用研究中发现了催产素的治疗作用，目前正在进行临床试验。目前，免疫缺陷小鼠模型在科研领域得到广泛应用，但小鼠模型存在体型小、血液等样本少、小鼠手术难度高等不足。大鼠体型大，可收集到的样本多，血液样本多，移植手术难度低，这些优点很好的弥补了小鼠的不足。更加重要的是，大鼠在药理、毒理实验等方面已有着广泛应用，可以直接对接临床前研究。
Nude大鼠(具有Foxn1突变) 先天无胸腺，缺乏功能性T淋巴细胞发育场所，具有严重的先天细胞免疫缺陷。由于依然保留正常的B细胞、NK细胞以及固有免疫，裸大鼠可在开放的环境下生存4~9个月，而在SPF环境中其寿命可延长至1.5~2年，甚至更长。在肿瘤移植领域，Nude大鼠上可以移植胃癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤等各种肿瘤，为肿瘤生长动力学、肿瘤转移和药物研发等提供了大量参考数据和经验。Rag2 缺失的免疫缺陷大鼠(命名为SDR)，无成熟T细胞和B细胞，NK细胞显著增多，具有正常巨噬细胞。皮下移植人胶质母细胞瘤细胞(U87MG)、非小细胞肺癌细胞(H358)、卵巢癌细胞(OV81)和复发性子宫内膜癌细胞 (OV185)，均能在SDR大鼠中成功建立人源肿瘤细胞系异种移植(CDX)模型，而且肿瘤的生长速率显著高于小鼠模型。由于NK细胞的补偿性增多等原因，SDR大鼠接受更多肿瘤类型的能力受到限制。SRG免疫缺陷大鼠是敲除SD大鼠的Rag2 和Il2rg两个基因获得的基因修饰模型，该模型无成熟T细胞和B细胞，无NK细胞，无生长抑制，排斥造血干细胞。PDX模型显示SRG大鼠对于非小细胞肺癌有着较高的植入率，并且生长的肿瘤保留了与原始患者样品高度一致的组织病理特性。条件性基因敲除或敲入在小鼠模型中已经被广泛使用，但在大鼠中由于带有Cre重组酶的工具大鼠品系较少，因此使用较少。南模生物通过大鼠基因敲入技术，研发出一系列组织特异性Cre工具大鼠，为研究人员提供更多选择与手段。详见下表：部分Cre工具大鼠已经过验证，如：Camk2a-IRES-Cre(SD)。Camk2a-Cre/+; R26-Loxp-tdTomato-Loxp-EGFP/+双转基因鼠，可在脑部检测到EGFP的表达，证明Camk2a-(iCre)大鼠可以成为实现Camk2a阳性细胞特异性敲除或表达的工具鼠载脂蛋白 E (ApoE) 是一种必需的血浆载脂蛋白，在人体中具有三种同工型（E2、E3 和 E4）。E2 与 III 型遗传性高脂蛋白血症有关。E4是阿尔茨海默病（AD）和冠心病（CHD）的主要易感基因。ApoE 敲除 (ApoE KO) 大鼠和不同人源APOE亚型敲入 (hAPOE) 大鼠可作为代谢、阿尔茨海默病和心血管疾病 (CVD)研究的合适工具。有研究发现hAPOE2 大鼠具有更高的血清总胆固醇 (TC)、总甘油三酯 (TG) ，在 hAPOE2 大鼠的主动脉根部还能发现动脉粥样硬化病变，约一半的 hAPOE2 大鼠会发展为肝结节性肝硬化。此外，短期的高脂饮食 (PD) 会导致 hAPOE2 和 ApoE KO 大鼠过早死亡，而hAPOE4 大鼠在 4 个月 PD 饮食中可观察到冠状动脉和肺动脉的严重血管壁增厚。这些研究结果证实了Apoe-KO(SD)(NR-KO-190003)*，hAPOE4(SD)(NR-HU-215005)*，hAPOE2(SD)(NR-HU-215063)*，hAPOE3(SD)(NR-HU-215064)*等大鼠模型是进行代谢研究的合适工具。大鼠更适合被用于行为学测试和其他神经退行性疾病研究手段。淀粉样前体蛋白 (APP)突变会导致家族性阿尔茨海默病 (AD)。内源性 App 大鼠等位基因中携带人源化 App及突变序列的大鼠（hAPP和hAPP mutation大鼠）可用于研究人类 Aβ的致病机制。
hAPP mutation大鼠锥体细胞能量传递情况
FcRn是IgG和白蛋白的特异性受体，由MHCⅠ类相关分子和β2微球蛋白组成。FcRn通过酸碱度依赖的方式与IgG和白蛋白结合，维持IgG和白蛋白在血浆中的浓度，实现两者的跨膜转运。细胞通过内吞作用，将血清中的IgG摄入细胞内。没能与FcRn结合的蛋白会在溶酶体中被降解，而与FcRn结合的IgG则会被释放回血液循环中，从而延长其半衰期。此外，FcRn可以结合并促进IgG-抗原复合物多聚体的降解，增强抗原提呈细胞的抗原提呈作用。以FcRn为靶点的药物在临床上有巨大潜力，如在自身免疫病的治疗中，抗FcRn抗体通过阻断FcRn介导的细胞内IgG再循环途径精准靶向致病性抗体。因此，FcRn人源化大鼠模型为预测药代动力学、助力靶向FcRn小分子和抗体药物研发提供了更多元的选择。注：上述带“*”的大鼠品系的表型数据来自相似模型的参考文献，相应大鼠的表型与文献可能会有所差异。南模生物拥有成熟的基因编辑技术平台，经验丰富的研发团队，可提供多种大鼠定制化模型服务，如大鼠基因敲除、条件性敲除、点突变、基因敲入、人源化、基因过表达等，有需要的小伙伴欢迎联系我们~
