2023年11月29日，浙江大学王建安团队在Circulation（IF=38）在线发表题为“Extracellular Matrix Disorganization Caused by ADAMTS16 Deficiency Leads to Bicuspid Aortic Valve With Raphe Formation”的研究论文，该研究发现ADAMTS16缺失引起的细胞外基质紊乱导致二叶式主动脉瓣中缝形成。在斑马鱼中进行ADAMTS基因靶向和表型筛选，对BAV患者进行靶向DNA测序，发现ADAMTS16是BAV致病基因，并在一个遗传性BAV家族中发现ADAMTS16 p. H357Q变体。原位杂交和遗传追踪研究都描述了主动脉瓣发育过程中ADAMTS16表达的独特时空模式。Adamts16+/-和Adamts16+/H355Q小鼠模型均表现为右冠状动脉尖-非冠状动脉尖融合型BAV表型，进行性主动脉瓣增厚与中缝形成(连接融合)相关。

南模生物为该研究构建了Adamts16-KO敲除小鼠、Adamts16-H355Q点突变小鼠、Adamts16-flox-H355Q条件性点突变小鼠。

Tie2谱系细胞中ADAMTS16的缺失重现了BAV表型。这在谱系追踪小鼠模型中得到证实，其中Adamts16缺乏影响内皮细胞和第二心场细胞，而不是神经嵴细胞。因此，这种变化主要发生在非冠状动脉和右冠状动脉小叶。利用诱导多能干细胞衍生的内皮细胞和遗传性小鼠胚胎心脏组织进行大量RNA测序，揭示了FAK(局灶黏附激酶)信号的增强，并伴有纤维连接蛋白水平的升高。体外诱导多能干细胞衍生的内皮细胞培养和离体胚胎流出道外植体研究都证实了FAK信号的改变。总之，该研究发现了一种新的引起BAV的ADAMTS16 p. H357Q变体。ADAMTS16缺乏导致BAV的形成。

二叶式主动脉瓣(BAV)的家族遗传特征为常染色体显性遗传模式，具有不完全外显性，早已被认识到。BAV影响约0.5%至2%的人口，尽管很少有BAV患者在出生时患有综合征或其他先天性心脏病。然而，临床上常出现与BAV相关的瓣膜病和主动脉病变；鉴于BAV在普通人群中的高患病率，通常考虑对BAV患者进行手术治疗。事实上，由于BAV表型的高度变异，很难优化BAV患者的手术治疗策略或经导管介入治疗虽然已经发现了与人类BAV相关的基因突变，但相对于大量的BAV患者群体，已确定的突变数量有限。此外，迄今为止，人类BAV致病基因相关小鼠模型的表型并不能完全概括在人类中观察到的表型，这表明涉及复杂的病理过程和其他因素。因此，进一步的研究当然是必要的。

细胞外基质(ECM)已被证明参与BAV的形成。在连续的瓣膜重构过程中，ECM经历了一系列的变化和组织，包括心内膜垫的形成、垫的延伸以及从胎儿到成人的心尖或小叶重塑在不同的发育阶段，半月瓣内的ECM成分发生了实质性的变化在发育早期，心胶质的临时ECM主要由大的聚集蛋白聚糖组成，它可以作为来自多个谱系(包括神经嵴起源)的间充质细胞的基质，因此是心垫形成的先决条件。成熟的ECM有3个高度有序的重叠层，包括位于脑尖动脉侧的富含胶原纤维的纤维层，位于中心的富含蛋白多糖的海绵层，以及位于脑室面侧的富含弹性蛋白纤维的脑室层。这种ECM组件转换过程加强了阀门结构并支持健康运行相反，临时ECM的积累，如透明质酸-多聚糖基质的增加所证明的，是许多小鼠遗传BAV模型的共同病理特征。然而，在这些研究中，这些小鼠BAV模型中涉及的基因从未与无组织的ECM直接相关。

瓣膜形成过程中Adamts16 缺失的示意图