2022年12月14日，浙江大学附属第一医院徐清波教授团队在Circulation(IF=39.9)上在线发表了题为“The Effect of Lymphangiogenesis in Transplant Arteriosclerosis”的研究论文，揭示了淋巴管在移植物动脉硬化中的关键作用，提出了通过利用移植血管独特的受体替代现象，抑制早期淋巴管新生可以达到长期缓解移植物动脉硬化的治疗效果。

南模生物为该研究提供了多种基因修饰小鼠：

• B细胞缺陷小鼠Ighm/Ighd-KO(BALB/c)

• Cre工具鼠Lyve1-CreERT2

• 全身敲除小鼠Ccr2-KO

淋巴管作为循环系统的重要组成成分之一，在维持组织液平衡和调节炎症方面起着核心作用。在心脏移植中，新生淋巴管更被认为是移植后冠状动脉硬化的潜在诊断和治疗靶点。徐清波教授团队前期的工作已经证实了移植血管表面上存在三级淋巴器官和大量新生淋巴管，但这些淋巴结构对于移植物动脉硬化的影响仍未阐明。在本文中，作者利用小鼠同种异体的血管移植模型，将BALB/c背景小鼠的胸主动脉移植到C56BL/6背景小鼠的颈总动脉上。通过淋巴管大体染色和区域性切片统计发现，移植血管表面的新生淋巴管具有独特的生长模式，它们起源于吻合口处并向中央区域不断蔓延，从而形成了不同区域的淋巴管密度差异。通过构建淋巴管特异性示踪小鼠(Lyve1-Cre^ER-Rosa26-tdTomato)，作者还发现移植物表面的淋巴管会与周围淋巴结互相联系，如吻合口初淋巴管丛会汇聚成输入样淋巴管最终汇入周围淋巴结。

那么这些吻合口起源的淋巴管又是从哪里来的呢？作者从多个角度进行了研究，通过在野生型小鼠与全身红色荧光蛋白标记小鼠(CAG-Cre-Rosa26-tdTomato)之间进行血管移植模型，作者发现移植血管表面大部分新生淋巴管都来自于受体细胞而非供体细胞；利用骨髓移植模型(将CAG-Cre-Rosa26-tdTomato的骨髓移植给野生型小鼠)，作者发现骨髓来源细胞主要参与移植血管的免疫炎症反应；最后再次利用淋巴管特异性示踪小鼠(Lyve1-Cre^ER-Rosa26-tdTomato)，作者确认了移植血管表面的新生淋巴管主要来源于受体的成熟淋巴内皮细胞。

作者还通过单细胞测序分析出了移植的血管表面的淋巴管内皮细胞的三类亚群：毛细淋巴管内皮细胞、Icam1^hi和Foxp2^hi集合淋巴管内皮细胞。作者发现集合淋巴管内皮细胞在移植前后具有很大的异质性。随后作者研究了这些淋巴管生成的调控机制，通过检测移植血管表面促淋巴管新生因子的表达水平，作者发现移植后VEGFA、VEGFC和VEGFR3表达都明显增加，作者进一步研究发现移植血管表面的成纤维细胞是VEGFC的主要细胞来源。

既往研究表明移植血管存在T/B细胞大量浸润的特征，于是作者在多种免疫缺陷小鼠SCID、Ccr2-KO、裸鼠和lghm/lghd-KO上进行了研究。作者发现，VEGFC表达水平在SCID和Foxn1-KO小鼠中受到了明显的抑制。经过进一步研究，作者发现T细胞分泌的TNF-α和CCL5与VEGFC的表达水平有关。

综上所述，该研究发现移植血管表面的新生淋巴管主要来源于受体成熟淋巴管内皮细胞；此外，该研究发现通过抑制淋巴管生成可以达到缓解移植物动脉硬化的效果。这些结果表明淋巴管具有成为移植导致的动脉硬化的治疗靶点的可能。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060799